我国成人糖尿病患病率高达12.4% ［ 1 ］ ，且发病率随年龄增长而呈明显上升趋势。前期的临床及基础研究更多地聚焦于糖尿病相关的心血管、肾脏疾病等并发症的发生发展，近年来，糖尿病相关认知功能障碍（diabetes-related cognitive dysfunction，DCD）日益受到关注。DCD是指糖尿病患者出现的认知功能损害，表现为获得性认知和行为缺陷，且伴发大脑结构改变及神经电生理异常 ［ 2 ］ ，严重影响老年糖尿病患者的日常生活质量和社会功能。
糖尿病患者体内炎症因子水平较高，进而导致其认知功能出现下降 ［ 3 ］ ，说明慢性炎症可能是糖尿病引起认知功能损伤的原因之一。炎性衰老是机体老化后发生的一种系统性、持续性的慢性炎症状态 ［ 4 ］ ，被认为是多种老年相关疾病发病的共有因素。炎性衰老可能通过胰岛淀粉样多肽（islet amyloid polypeptide，IAPP）在大脑中积累诱导糖尿病的发生与认知功能损伤，其作用机制及干预潜力正成为研究热点，但IAPP在炎性衰老及DCD中的作用尚未完全明了。本综述旨在阐述炎性衰老在DCD中的研究进展，探讨IAPP在炎性衰老中的作用及相应的干预措施，以期为DCD的临床防治提供理论依据。
一、DCD的流行病学特征及疾病表型
糖尿病是认知功能障碍的重要危险因素之一。一项纳入4 380例中国糖尿病患者的系统综述和Meta分析显示，老年糖尿病患者中认知功能障碍的发生率高达48% ［ 5 ］ 。另一项纳入1 891例研究对象的队列研究发现，T2DM患者发生DCD的风险显著增加（OR=1.86，95%CI 1.39~2.49） ［ 6 ］ 。在血糖控制不佳［定义为糖化血红蛋白（glycated hemoglubin A 1c，HbA 1c）≥7.5%］的患者中，发生非痴呆DCD的风险升高至2.01倍，发生痴呆的风险进一步升高至2.87倍 ［ 7 ］ 。
DCD的临床表型为记忆力下降、注意力障碍以及执行功能受损等，严重影响患者的生活质量。根据病情进展程度可将DCD分为三个阶段：无症状临床前期、轻度认知障碍（mild cognitive impairment，MCI）期和痴呆期 ［ 8 ］ 。无症状临床前期为糖尿病发生脑部早期病理的改变时期（如淀粉样蛋白沉积），尚无明显的认知障碍；MCI期患者病情较轻微，未明显干扰日常生活；痴呆期则表现为患者有多认知域损害和严重的认知功能障碍，显著影响其社会功能。根据DCD的病理机制可分为血管性痴呆（vascular dementia，VD）型和神经退行性痴呆［阿尔茨海默病（Alzheimer disease，AD）］型 ［ 8 ］ 。VD的发病机制主要与糖尿病诱发的脑血管病变密切相关；AD则可能通过糖尿病相关的代谢紊乱加速其病理进程。
二、炎性衰老在DCD中的作用机制
1.炎性衰老的生物学机制与促炎因子的作用：炎性衰老是指随着年龄增长，机体逐渐呈现出的慢性、低度、系统性炎症状态，这种状态下免疫系统长期处于持续激活状态，导致促炎因子水平升高，从而推动衰老相关疾病的发生与发展。炎性衰老的发生与免疫衰老紧密相关，免疫细胞，尤其是巨噬细胞功能的改变，是炎性衰老的重要特征之一。在衰老过程中，巨噬细胞的功能逐渐失调，表现为向促炎性M1型极化，导致炎症因子如白细胞介素（interleukin，IL）-6、肿瘤坏死因子α（tumor necrosis factor-alpha，TNF-α）、IL-1β等的持续释放。代谢紊乱和线粒体功能障碍可诱发氧化应激，进一步激活核苷酸结合寡聚化结构域样受体蛋白3（nucleotide-binding oligomerization domain，leucine-rich repeat and pyrin domain-containing protein 3，NLRP3）炎症小体，增强IL-1β和IL-18等炎症因子的分泌。衰老细胞所分泌的衰老相关分泌表型（senescence-associated secretory phenotype，SASP），如IL-6、IL-8和基质金属蛋白酶（matrix metalloproteinases，MMP），通过与巨噬细胞的相互作用，进一步增强炎症反应，形成促炎的正反馈机制 ［ 9 ］ 。这些因素通过多种机制共同促进体内慢性炎症反应的加剧，最终形成“炎症-损伤-功能障碍”的恶性循环，推动多种衰老相关疾病的发生与进展 ［ 10 ］ 。
2.炎性衰老在2型糖尿病（type 2 diabetes mellitus，T2DM）中的作用机制：炎性衰老作为T2DM发生发展的关键驱动因素，其核心特征在于免疫细胞功能衰退与衰老细胞的积聚，伴随SASP的持续释放。SASP由多种促炎因子（如IL-1β、IL-6、TNF-α）、趋化因子［如C-C趋化因子配体2（C-C motif chemokine ligand 2，CCL2）、C-X-C型趋化因子配体8（C-X-C motif chemokine ligand 8，CXCL8）］、蛋白水解酶和氧化应激产物组成，可显著增强局部和系统性炎症水平，破坏组织稳态，进而推动胰岛素抵抗和胰岛β细胞功能障碍的发生 ［ 11 ］ 。胰岛β细胞在长期高脂饮食及DNA损伤积累的应激下易发生衰老，表现为细胞周期停滞、增殖能力下降以及胰岛素合成与分泌功能受损。高脂饮食诱导的糖尿病动物模型中，胰岛中衰老相关-β-半乳糖苷酶染色阳性区域明显扩大，提示衰老细胞积聚，表现出类似的功能障碍性改变 ［ 12 ］ 。脂肪组织作为炎性衰老的靶器官，其衰老细胞分泌的大量IL-6、TNF-α等因子可介导巨噬细胞浸润，激活JNK/核因子-κB（nuclear factor-κB，NF-κB）等炎症信号通路，诱导胰岛素信号分子的异常磷酸化，导致骨骼肌和肝脏等外周组织对胰岛素反应性降低，加剧葡萄糖代谢紊乱 ［ 13 ］ 。这种炎症通路的级联反应最终导致外周组织（如骨骼肌、脂肪）的葡萄糖摄取受损，加剧了肝脏糖异生及糖原分解紊乱，促进糖尿病代谢失调 ［ 13 ］ 。
T2DM所引发的高糖毒性、脂毒性以及持续低度的慢性炎症状态，不仅是炎性衰老的重要诱因，还可通过氧化应激与端粒损伤等机制，加速多种组织细胞进入衰老状态，并诱导其释放大量SASP因子，从而加重疾病进程。在高糖环境下，葡萄糖及其代谢产物可引发显著的氧化应激，产生大量活性氧（reactive oxygen species，ROS），可广泛攻击细胞内的脂质、蛋白质与DNA，尤其是引发线粒体功能障碍与DNA双链断裂。而端粒作为染色体末端的保护结构，ROS在端粒末端氧化鸟嘌呤，形成8-oxoG的热不稳定结构，以改变端粒结构的方式引起端粒的缩短，促使细胞进入不可逆的衰老程序。糖尿病患者体内的高糖环境会导致晚期糖基化终产物（advanced glycation end products，AGE）通过与其受体（receptor for advanced glycation endproducts，RAGE）结合，激活NF-κB等关键炎症通路，使得炎症反应与氧化应激增加，导致细胞衰老加剧。衰老细胞所分泌的SASP因子，如IL-6、IL-8、CCL2和MMP等，会通过激活NF-κB、JAK/信号转导子与转录激活子等信号通路，维持炎症微环境 ［ 14 ］ 。SASP可以直接损伤组织稳态，也可以引起胰岛β细胞的功能障碍、血管内皮细胞损伤和脂肪组织代谢紊乱。同时，SASP还可激活细胞周期抑制通路（如p16、p21上调），推动炎性衰老在糖尿病患者多组织中的扩展与病理进展 ［ 9 ］ 。
3.炎性衰老在糖尿病认知功能障碍中的病理作用：在DCD中，炎性衰老通过诱导中枢神经系统的细胞早衰与慢性炎症，成为神经结构损伤与功能退化的关键机制。在糖尿病状态下，高血糖、高脂血症以及胰岛素抵抗使脑血管内皮细胞、小胶质细胞及星形胶质细胞过早发生衰老 ［ 15 ］ 。而在海马和皮质中都观察到了早期衰老的小胶质细胞、星形胶质细胞p53表达紊乱以及细胞周期阻滞，意味着存在衰老特征。衰老胶质细胞会分泌大量SASP因子，如IL-1β、TNF-α和IL-6等促炎分子，激活NF-κB和NLRP3等炎症通路，从而使得小胶质细胞一直处于活化状态，形成慢性神经炎症环境 ［ 16 ］ 。
高糖状态通过促进AGE在脑血管与神经元中的沉积，激活其受体RAGE，诱导神经元出现内质网应激与线粒体功能障碍，加速其进入衰老程序。AGE-RAGE轴的激活也被认为是连接代谢障碍与神经退行性变化的重要机制。持续的神经细胞衰老不仅破坏突触结构和可塑性，削弱学习记忆能力，还增加了脑组织对AD相关病理蛋白［如β-淀粉样蛋白（amyloid-β，Aβ）、tau］的敏感性，推动认知功能的长期退化。综上所述，炎性衰老不仅是DCD的疾病表型，还通过“慢性炎症-细胞损伤-功能衰退”的恶性通路中，进一步加速DCD发病与进展。
4.炎性衰老相关炎症因子的临床诊断潜力：炎性衰老作为一种系统性慢性炎症状态，其诊断尚未建立统一标准，但近年来多项研究表明，一些炎症因子具有较高的临床评估价值。常见的促炎因子如IL-6、TNF-α和高敏C反应蛋白在老年糖尿病人群中显著升高，与认知功能衰退风险密切相关 ［ 17 ］ 。一些SASP分子，包括IL-8、CCL2、MMP和纤溶酶原激活剂抑制物-1等，也被认为能够反映机体的衰老细胞负荷和炎性水平 ［ 18 ］ 。
以上各因子具有一定的预测作用，但缺乏明确的特异度、稳定性以及临界值，不能作为单个诊断因子。而部分队列研究（如InCHIANTI、Framingham）已尝试通过构建多因子炎性评分系统，辅助评估老年群体的炎性状态与功能衰退风险 ［ 19 ］ 。后期可根据组学数据的整合、机器学习算法的应用和个体特征分层，开发多指标联合评估模型，以期建立可用于糖尿病认知功能障碍患者炎性状态个体化评估体系，从而为早期识别和干预提供客观依据。
三、炎性衰老通过调控IAPP介导糖尿病认知功能障碍的机制
1. IAPP在DCD中的作用：近期研究发现，炎性衰老与DCD之间存在显著关联，其中IAPP作为炎性衰老的关键分子，通过淀粉样蛋白聚集和激活炎症通路，驱动认知功能进一步恶化 ［ 20 ］ 。IAPP由胰岛β细胞分泌，在正常生理状态下协助调节血糖。然而在T2DM中，胰岛β细胞功能紊乱导致IAPP过量表达，超过其降解能力，在胰岛内形成淀粉样纤维沉积，造成胰岛β细胞凋亡，进一步加重胰岛素分泌不足。研究表明，IAPP可穿过血脑屏障（blood-brain barrier，BBB）在脑组织中沉积，具有与Aβ类似的神经毒性，成为T2DM相关认知功能障碍的重要介质 ［ 21 ］ 。
已有研究探索了IAPP可能作为早期诊断或者预测认知功能变化的生物标志物。一项纳入37例AD患者（其中7例患有T2DM）和44例认知健康个体的队列研究显示，虽然健康个体和认知障碍患者的脑脊液总IAPP水平并无显著差异，但脑脊液总IAPP水平与tau蛋白水平呈正相关，与脑脊液Aβ 42水平呈负相关 ［ 22 ］ 。当前研究尚无法证明IAPP可以作为一个认知障碍的生物标志物，但其与其他AD生物标志物的关联，提示IAPP可能在AD的病理过程中发挥作用。
2.炎性衰老促进IAPP聚集并诱发神经毒性：炎性衰老通过激活NF-κB炎症通路和诱导内质网应激促进IAPP的生成、聚集及其对神经系统的毒性作用。在慢性炎症状态下，升高的促炎因子（如IL-6、TNF-α）通过激活NF-κB通路，一方面直接干扰IAPP的正常折叠，另一方面通过下调分子伴侣蛋白（如热休克蛋白70）的表达，协同削弱IAPP的降解能力，从而导致其异常寡聚化及淀粉样沉积 ［ 23 ］ 。脂肪组织中慢性炎症释放的游离脂肪酸和细胞因子诱导胰岛β细胞的内质网应激，促进IAPP的过度合成，而炎症状态下哺乳动物雷帕霉素靶蛋白通路的激活引起自噬-溶酶体系统功能受损，进一步阻碍IAPP的清除。
1995年研究已证明IAPP能够穿过BBB并在中枢神经系中聚集 ［ 24 ］ ，加剧神经退行性病变。聚集的IAPP通过与小胶质细胞表面的Toll样受体4（toll-like receptor 4，TLR4）结合，激活MyD88依赖的信号通路，诱导NF-κB的核转移并释放IL-1β、TNF-α、ROS等炎性因子，加剧神经元损伤 ［ 25 ］ 。IAPP聚集体通过其疏水结构域和神经元细胞的磷脂双分子层膜结构特异性结合，破坏线粒体氧化呼吸链复合物，诱导细胞氧化应激和线粒体损伤，引起能量代谢障碍，进一步导致突触功能受损和神经元凋亡 ［ 25 ］ 。IAPP还可干扰脑内胰岛素信号通路，诱发中枢胰岛素抵抗，进一步削弱神经可塑性和认知能力。
3. IAPP与炎性衰老协同促进认知功能障碍：过度沉积的IAPP激活细胞的炎症反应，进一步恶化炎性衰老引起的认知功能障碍。高血糖与胰岛素抵抗状态促使胰岛β细胞持续分泌IAPP，超过其正常代谢能力，形成寡聚体并沉积于胰岛与中枢神经系统。IAPP的过量沉积可诱导炎症反应和氧化应激，激活NF-κB与NLRP3等通路，从而加剧神经元凋亡和突触功能障碍 ［ 26 ］ 。脑内IAPP聚集可破坏BBB、激活小胶质细胞，并诱发炎性衰老相关因子（如IL-1β、TNF-α）释放。这些因子不仅进一步损伤神经元，还能反馈增强IAPP的表达与聚集，形成以SASP、胰岛素信号紊乱、自噬功能受损为核心的正反馈损伤网络。IAPP诱导的细胞清除功能受损阻碍了其自身的代谢，进而加剧蛋白毒性的累积；炎症因子的持续刺激则进一步促进IAPP的过表达与SASP产生的正向循环，二者相互协同，使认知功能持续恶化。
因此，IAPP不仅是T2DM的重要病理产物，也是炎性衰老影响认知功能的重要介质。炎性衰老通过调控IAPP的生成、聚集、清除与神经毒性，构建起“系统性炎症-β细胞功能障碍-IAPP沉积-中枢炎症与氧化应激-神经元损伤-认知功能障碍”的连续病理过程。在不同DCD亚型中，IAPP所致的炎性激活与淀粉样蛋白聚集在AD型中作用尤为显著，其可与Aβ协同沉积、促进tau蛋白异常磷酸化并损伤突触功能，最终加速AD型DCD的认知退化过程。相比之下，其在VD型中的直接作用尚不明确，可能更多通过系统性代谢异常与炎症激活间接影响脑血管功能。
炎性衰老通过调控IAPP介导DCD的机制示意图见 图1 。
图1 炎性衰老通过调控胰岛淀粉样多肽介导糖尿病相关认知功能障碍的机制示意图
4. IAPP与Aβ、tau蛋白及胰岛素抵抗的协同机制：IAPP在DCD中除自身聚集产生神经毒性外，亦可通过与Aβ和tau蛋白形成复杂的互作网络，进一步加剧神经损伤，如IAPP可与Aβ形成异源寡聚体，促进神经膜通透性和氧化应激的发生，造成线粒体功能障碍和神经元凋亡 ［ 23 ］ 。同时，IAPP竞争性抑制胰岛素降解酶（insulin-degrading enzyme，IDE）对Aβ的降解作用，间接促进Aβ沉积。炎症通路的激活（如TLR4-MyD88-NF-κB）还可上调β位点淀粉样蛋白前体裂解酶1（beta-site amyloid precursor protein cleaving enzyme 1，BACE1）表达，促进Aβ生成 ［ 27 ］ 。另一方面，IAPP诱发的慢性炎症和氧化应激可促进GSK-3β活性升高，造成tau蛋白过度磷酸化及神经纤维缠结。此外，IAPP聚集可干扰中枢胰岛素信号通路（如磷脂酰肌醇3-激酶/蛋白激酶B），引发中枢胰岛素抵抗，破坏神经元代谢稳态及突触可塑性，加速认知功能下降。
IAPP通过与Aβ/tau蛋白的物理和信号通路交互，以及对胰岛素信号的干扰，共同构建起一种以“蛋白聚集-炎症放大-突触退化”为核心的恶性循环，为DCD的发病提供了更完整的分子机制解释。
5.炎性衰老在DCD不同亚型中的特异性机制分析：炎性衰老作为连接糖尿病、炎症和神经损伤的桥梁，其在不同亚型中的作用机制具有显著差异性，理解这种差异对制定更具针对性的干预策略具有重要意义。
在VD型DCD中，炎性衰老主要通过BBB结构与功能破坏介导其致病作用。糖尿病状态下，IL-6、TNF-α等SASP因子水平持续升高，激活内皮细胞上的NF-κB、JNK等信号通路，诱导紧密连接蛋白（如claudin-5、occludin）表达下调 ［ 28 ］ ，导致BBB通透性升高，促使血源性炎症分子和免疫细胞渗透入脑组织，引发神经胶质细胞活化与白质病变。衰老内皮细胞分泌的血管内皮细胞生长因子等进一步损伤微血管结构，加重脑灌注障碍与慢性缺血性损伤。炎性衰老在此过程中起到放大因子作用，加速VD的结构性脑损伤进程。而AD型DCD的主要病理表现是Aβ沉积和tau蛋白的过度磷酸化，炎性衰老通过多条路径促进这些蛋白病理的形成与扩散。一方面，SASP因子如IL-1β、TNF-α可上调BACE1的表达并下调IDE活性，增加Aβ生成并降低其清除速率；另一方面，炎性信号通路可激活GSK-3β以及CDK5等激酶，使得tau蛋白高磷酸化并形成神经纤维缠结 ［ 29 ］ 。炎性衰老通过抑制自噬以及蛋白降解系统来加重Aβ/IAPP等异常蛋白在神经元内堆积，加剧突触损伤与神经元凋亡 ［ 23 ］ 。
四、干预策略与前沿研究
基于对DCD持续关注的基础上，针对炎性衰老在DCD中的作用，研究者们已提出一些可能的干预方式。针对抗炎治疗、IAPP靶向干预和干细胞疗法等方面，来防止糖尿病引发的慢性炎症、免疫衰老和神经损伤。
1.抗炎治疗：抗炎治疗已经在临床上被尝试应用于缓解衰老表型和改善认知能力。一项针对前列腺癌患者的临床试验显示，抗炎药物甲芬那酸具有存在维持或提高认知功能的可能性 ［ 30 ］ 。并且已有研究发现，通过干预相关炎症通路（如抑制IL-1β、NLRP3炎症小体等）能够一定程度上改善糖尿病引起的认知功能下降 ［ 31 ］ 。NLRP3炎症小体抑制剂MCC950的应用可恢复海马区水通道蛋4极性、降低BBB通透性、增加内皮细胞源性脑源性神经营养因子（brain-derived neurotrophic factor，BDNF）分泌，从而促进血管-神经耦联在糖尿病大鼠中恢复脑血管功能，改善认知能力。天然抗炎物质在动物实验中也显示出改善认知功能的效果，例如，姜黄素能显著抑制NF-κB与NLRP3通路的激活，降低IL-1β、IL-18等促炎因子水平 ［ 32 ］ ；芝麻素通过增强抗氧化酶活性、减少ROS生成，改善氧化应激微环境 ［ 33 ］ ；维生素E通过稳定神经细胞膜结构，降低脂质过氧化，间接保护海马神经元功能 ［ 34 ］ 。这些物质共同作用于神经炎症与氧化应激两个关键环节，缓解神经退行，延缓DCD的进程。
近年来，衰老清除剂（如达沙替尼+槲皮素组合）作为针对炎性衰老的新兴治疗方式也被纳入抗炎干预范畴。研究发现，该类药物能显著减少海马区域SASP因子的表达，降低脑内IL-6、TNF-α水平，并显著改善肥胖胰岛素抵抗小鼠及老年小鼠的认知表现 ［ 35 ］ 。
胰高糖素样肽-1（glucagon-like peptide-1，GLP-1）受体激动剂也被发现不仅有助于血糖控制，还能降低中枢神经系统的炎症和神经退行性损伤 ［ 36 ］ 。GLP-1受体广泛分布于海马、皮层等脑区神经元和胶质细胞上，激动该受体可通过环磷酸腺苷（cyclic adenosine monophosphate，cAMP）/蛋白激酶A/环腺苷酸应答元件结合蛋白（cyclic adenosine monophosphate response element binding protein，CREB）通路上调BDNF表达，促进突触可塑性，增强学习记忆功能 ［ 37 ］ ；此外，GLP-1受体激动还能抑制NF-κB与NLRP3炎症小体的激活，减少IL-1β、TNF-α等促炎因子的释放，从而缓解糖尿病诱导的神经炎症。临床研究中，ELAD Ⅱb期随机对照试验在204例轻度AD患者中发现，GLP-1受体激动剂利拉鲁肽治疗12个月后，磁共振成像显示额、颞、顶叶及总灰质体积萎缩约减少50%，认知下降速度延缓约18%（ P<0.05）。虽然未达成主要终点（脑皮层葡萄糖代谢率变化），但次级终点结果强调了其神经保护潜力 ［ 38 ］ 。
抗炎治疗为DCD提供了一个具有前进的干预手段，通过靶向炎症通路，可在一定程度上减缓糖尿病引起的神经元损伤和认知功能下降。未来有望通过不同抗炎药物或天然活性产物的联合应用，从而进一步增强治疗效果并延缓疾病进程。
2.针对IAPP的靶向干预策略：针对IAPP的靶向干预是近年来糖尿病认知功能障碍治疗中的一个新兴方向。IAPP的干预策略主要集中在抑制其聚集和调节其受体功能。天然产物如表没食子儿茶素胆酸酯和白藜芦醇能够与IAPP单体形成稳定的氢键和π-π堆积作用，同时通过疏水相互作用稳定IAPP的低分子量寡聚体，阻止其进一步聚集为富含β折叠结构的致病性纤维，通过抑制IAPP的聚集，减少其对神经系统的毒性 ［ 39 ］ 。IAPP的受体信号调节也成为研究热点，适当的激活IAPP受体可能竞争性抑制Aβ与自身受体的有害结合，启动有益的细胞内信号（如cAMP/CREB通路）发挥神经保护作用 ［ 26 ］ 。因此，开发能够同时清除致病IAPP聚集物并维持正常IAPP功能的药物，将是治疗DCD的重要方向。
3.干细胞疗法：干细胞疗法为DCD提供了新的思路。研究发现，间充质干细胞（mesenchymal stem cell，MSC）及其分泌的细胞外囊泡（外泌体）能够有效改善糖尿病模型动物海马CA1区神经元和星形胶质细胞病理性改变、恢复突触密度以及提高Morris水迷宫实验中的学习记忆能力，改善海马神经功能 ［ 40 ］ 。一方面可能是MSC发挥旁分泌功能，调节神经微环境，抑制神经炎症反应，促进神经元存活与突触可塑性 ［ 40 , 41 ］ 。目前该疗法尚处于动物实验及临床前研究阶段，但已有初步证据展示了其在DCD治疗中的应用潜力。
4.多靶点干预策略的协同机制与转化挑战：DCD涉及炎性衰老、IAPP聚集、神经炎症和突触功能障碍等多重机制，单一治疗手段难以全面干预其复杂病理过程。抗炎治疗与IAPP靶向干预作为两种关键策略，在机制上具有高度互补性：IAPP异常聚集可通过激活小胶质细胞和NLRP3炎症小体，诱导IL-1β、TNF-α等促炎因子释放，加重炎性微环境；而慢性炎症反过来又促进IAPP寡聚体的形成与沉积，形成“炎症-蛋白沉积”正反馈环路 ［ 42 ］ 。基础研究显示，联合使用炎症抑制剂与IAPP聚集阻断剂可显著降低神经毒性，改善认知表现 ［ 43 ］ 。
虽然多靶点干预具有潜在优势，但是其临床转化仍存在诸多难题。一方面，多数的小分子IAPP抑制剂很难穿过中枢系统的BBB，难以达到有效脑内药物浓度 ［ 44 ］ ；另一方面，炎症抑制剂在长期使用中可能存在安全性隐患，尚缺乏系统的人体临床评估。当前缺乏用于评价疗效的特异性生物标记物，影响着个体化治疗的建立以及疗效的动态评价。未来应注重关键通路如NF-κB、NLRP3、哺乳动物雷帕霉素靶蛋白等的靶向调控，并结合新型递送手段（如外泌体、纳米载体）实现病变组织靶向干预。构建基于生物标志物的个体化评价体系，以指导差异化、多靶点联合用药，将会成为下一步改善炎性衰老，延缓认知衰退进程的有效干预方式。
目前DCD干预的发展趋势多为多靶点、多种类治疗方式，因此抗炎治疗、IAPP靶向干预以及干细胞治疗均针对不同的途径来治疗糖尿病引起的神经炎症、免疫衰老和神经元损伤等。当前大多数治疗方法处于基础研究或临床前阶段，但这些方法能够为未来的临床诊断以及治疗提供强有力的理论依据及实验基础。随着不断了解干预方式中涉及的具体机制，并结合具体情况进行个体化精准治疗，未来有望为糖尿病患者带来更多的治疗选择。
综上所述，本文主要围绕DCD潜在的发病机制，重点介绍炎性衰老在DCD发病过程中发挥的核心作用。研究发现，糖尿病患者长期处于慢性低度炎性状态，并且与认知功能下降密切相关。炎性衰老作为一种衰老进程中出现的系统性、低水平慢性炎症状态，在糖尿病背景下尤为严重。表现为免疫细胞功能退化、衰老细胞增多并不断诱导释放大量促炎因子，导致神经系统炎症的发生和发展，进而加重神经元损伤和认知功能退化。近年来出现了多种针对炎性衰老的干预策略，包括抗炎治疗、IAPP靶向干预以及干细胞疗法等多种手段，为DCD的治疗提供了新的治疗思路与策略。
利益冲突 所有作者声明无利益冲突
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