胰岛素制剂的创新与突破

    2025年胰岛素领域以周制剂普及、多靶点复方崛起为核心，临床证据与应用格局全面升级。在2型糖尿病治疗方案持续优化的背景下，提升患者治疗依从性、优化临床疗效成为重要研发方向。在这一趋势推动下，基础胰岛素的研发已经进入周制剂时代，越来越完善的循证证据体系为临床应用提供了帮助。

新型胰岛素周制剂

每周固定剂量依夫西托拉α胰岛素用于既往未使用胰岛素的2型糖尿病患者（发表刊物N Engl J Med）

    依夫西托拉α胰岛素（Efsitora）是每周注射一次的基础胰岛素，是一种融合蛋白，结合了新型单链胰岛素变体和人类IgG2 Fc结构域。在这项为期52周、开放标签、达标治疗的3期临床试验中，将未接受过胰岛素治疗的成人2型糖尿病患者，随机分组，接受每周1次的Efsitora或每日1次的甘精胰岛素U100治疗。主要终点是52周时HbA1c相对于基线的变化。Efsitora组起始剂量100 U，每4周调整一次剂量，固定剂量为150、250和400 U，以使空腹血糖达到4.4-7.2mmol /L。Efsitora组平均HbA1c从基线的8.20%下降至第52周的7.05%（最小二乘均值变化，-1.19%），甘精胰岛素组从8.28%下降至7.08%（最小二乘均值变化，-1.16%）。本研究证实了Efsitora与甘精胰岛素相比的非劣效性，没有达到优效性。Efsitora组中，有临床意义的低血糖或重度低血糖的发生率低于甘精胰岛素组。第52周时，Efsitora组胰岛素总剂量为289.1 U /周，甘精胰岛素组为332.8 U /周（估计组间差异，-43.7 U /周）。因此，在未接受过胰岛素治疗的成人2型糖尿病患者中，固定剂量的每周1次依夫西托拉α胰岛素在降低HbA1c方面不劣于每日1次甘精胰岛素。

每周一次依夫西托拉α胰岛素与每日一次德谷胰岛素在接受基础胰岛素治疗的成人2型糖尿病患者中的比较（QWINT-3研究） (发表刊物Lancet)

    QWINT-3研究在使用基础胰岛素的成人2型糖尿病患者中，评估了每周1次Efsitora胰岛素与每日1次德谷胰岛素的疗效和安全性。患者以2∶1随机分配接受Efsitora或德谷胰岛素治疗，主要终点是最小二乘平均HbA1c从基线至第26周的变化。在Efsitora组和德谷胰岛素组中，HbA1c从基线至第26周的最小二乘均值变化分别为-0.81%和-0.72%，估计治疗差异-0.09%，表明Efsitora不劣于德谷胰岛素。Efsitora组和德谷胰岛素组的低血糖事件发生率相似。QWINT-3研究表明，对于需要基础胰岛素治疗的成人2型糖尿病患者，Efsitora是一种耐受性良好且有效的基础胰岛素周制剂。

每周1次的依夫西托拉α胰岛素与每日1次的甘精胰岛素U100在基础和餐时胰岛素治疗的成人2型糖尿病患者中的比较（QWINT-4研究）（发表刊物Lancet )

    QWINT-4研究评估了在接受基础和餐时胰岛素治疗的成人2型糖尿病患者中，与甘精胰岛素U100相比，每周注射一次的Efsitora的有效性和安全性。2型糖尿病患者，随机接受Efsitora或甘精胰岛素U100治疗，两组在餐时均使用赖脯胰岛素。主要终点是HbA1c从基线至第26周的变化。第26周时，Efsitora组的最小二乘均值HbA1c为7.17%，甘精胰岛素U100组为7.18%。依夫西托拉组和甘精胰岛素U100组从基线至第26周的变化分别为1.01个百分点和1.00个百分点，表明依夫西托拉与甘精胰岛素U100相比具有非劣效性。在治疗期间，Efsitora组和甘精胰岛素U100组的总体和夜间2级或3级低血糖发生率相似。在接受基础胰岛素和餐时胰岛素治疗的2型糖尿病患者中，Efsitora是一种耐受性良好且有效的基础胰岛素周制剂。

固定复方制剂（基础胰岛素/GLP-1RA）

    IcoSema是基础胰岛素/GLP-1RA周制剂，由基础胰岛素周制剂依柯胰岛素和GLP-1RA周制剂司美格鲁肽组成。COMBINE 1、3研究分别评估了IcoSema相较于基础胰岛素周制剂、基础-餐时胰岛素方案的疗效和安全性，展示了IcoSema的显著临床获益，最终能达到在减少注射次数提高患者依从性的同时，优化治疗，满足“ 以患者为中心”的治疗理念。

每周一次IcoSema 与每周一次依柯胰岛素治疗2型糖尿病的比较(COMBINE1研究)（发表刊物LANCET DIABETES ENDO）

    COMBINE1研究在接受基础胰岛素日制剂治疗血糖控制不佳的成人2型糖尿病患者中，比较了IcoSema与每周一次依柯胰岛素治疗的疗效和安全性。主要终点为HbA1c自基线至第52周的变化。第52周时，相较于基线时HbA1c 8.22%, IcoSema组和依柯胰岛素组的HbA1c估计平均变化分别为-1.55%和-0.89%，估计治疗差异(ETD)为-0.66%（p＜0.0001），确证优效性。自基线至第57周，Icosema组有临床意义或严重低血糖的发生率显著低于依柯胰岛素组（p<0.0001）；确证优效性。因此，在接受基础胰岛素日制剂治疗血糖控制不佳的成人2型糖尿病患者中，每周一次IcoSema相较于每周一次的依柯胰岛素，在HbA1c变化，更低的有临床意义或严重低血糖发生率方面均显示出优效性。

每周一次IcoSema与每日多次胰岛素注射在2型糖尿病管理中的对比(COMBINE3研究)（发表刊物LANCET DIABETES ENDO）    COMBINE3研究评价了IcoSema相较基础-餐时胰岛素治疗方案在接受基础胰岛素日制剂治疗血糖控制不佳的成人2型糖尿病患者中的疗效与安全性。接受基础胰岛素日制剂治疗的2型糖尿病患者，随机分配到接受每周一次IcoSema治疗或接受BBT治疗(每日一次甘精胰岛素U100+每日2-4次门冬胰岛素)。主要终点为HbA1c自基线至第52周的变化。次要终点包括体重自基线至第52周的变化，第50-52周期间每周胰岛素总剂量，基线至第57周期间发生的有临床意义低血糖事件数。第52周时，IcoSema组和BBT组的HbA1c平均变化分别为-1.47%和-1.40%，确证了IcoSema相较于BBT的非劣效性(p<0.0001)。lcosema相较于BBT在体重自基线至第52周的变化（ETD-6.72kg；p<0.0001），第50-52周的每周胰岛素总剂量（ETD-270U;p<0.0001），自基线至第57周的有临床意义或严重低血糖总体发生率的优效性均得到确认。每周一次IcoSema在HbA1c 降幅上非劣效于每日BBT方案，在体重变化、每周胰岛素总剂量和低血糖发生率方面优效于BBT，提示IcoSema对于成人2型糖尿病患者是一种具有潜在获益的强化治疗选择。

其他2型糖尿病相关临床研究

2型糖尿病患者的强化血压管理（BPROAD研究）（发表刊物N Engl J Med）

    BPROAD研究是一项在中国开展的多中心、前瞻性、平行分组的随机对照临床试验，共纳入12,821名收缩压升高且心血管风险增加的2型糖尿病患者，中位随访4.2年。主要终点为首次发生主要心血管不良事件（非致死性卒中、非致死性心肌梗死、心力衰竭治疗或住院及心血管原因死亡，4p-MACE）的时间。此外，研究对主要终点的各组分、全因死亡及肾脏复合终点等结局也进行了探索。1年随访时，强化治疗组和标准治疗组的平均收缩压分别为121.6 mmHg和133.2 mmHg。在中位4.2年随访期间，强化治疗组393例患者（和标准治疗组492例患者发生了主要终点事件（HR为0.79；95%置信区间为0.69 - 0.90；P<0.001）。治疗组间的严重不良事件发生率相似；但是，有症状的低血压和高钾血症在强化治疗组的发生率高于标准治疗组。BPROAD研究提示在心血管疾病风险增加的2型糖尿病患者中，以收缩压< 120 mmHg为目标的强化治疗与以收缩压< 140 mmHg为目标的标准治疗相比，主要心血管事件的发生率较低。尽管目前大多数指南都建议糖尿病患者的SBP目标＜130mmHg，BPROAD研究证实将T2DM患者的SBP进一步降至120mmHg以下，将更有利于降低心血管事件发生风险。

卡格列净对比安慰剂治疗儿童和青少年2型糖尿病（发表刊物Ann Intern Med）

    儿童和青少年2型糖尿病的治疗药物选择非常有限，这项随机、双盲、安慰剂对照3期临床研究评估了卡格列净治疗儿童和青少年2型糖尿病的安全性和有效性。患T2DM的≥10岁儿童和青少年被随机分组，接受每日1次卡格列净（100 mg）或安慰剂治疗。第12周时，HbA1c≥7%且估算肾小球滤过率eGFR≥60 mL/min/1.73 m2的受试者在第13周时再次被随机分组，一组继续接受100 mg卡格列净（或安慰剂）治疗，另一组将剂量增加至300 mg（或安慰剂）。治疗期为52周，主要终点为HbA1c从基线至第26周的变化。共有171名受试者被随机分配到卡格列净组或安慰剂组，第26周时，卡格列净组的HbA1c相对于基线的降幅显著大于安慰剂组。卡格列净组达到HbA1c水平低于6.5%的患者比例显著高于安慰剂组（36.3% vs. 14.0%）。卡格列净组和安慰剂组分别有77.4%和74.7%的受试者发生了不良事件，9.5%和5.7%的受试者发生了严重不良事件，卡格列净和安慰剂组低血糖发生率分别为11.9%和10.3%。在儿童和青少年T2DM患者中，卡格列净可显著降低HbA1c，其安全性与成人患者相似。

非奈利酮联合恩格列净治疗慢性肾脏病合并2型糖尿病（发表刊物N Engl J Med） 

    CONFIDENCE研究在慢性肾脏病（CKD）合并2型糖尿病患者中评价了SGLT2抑制剂和非甾体盐皮质激素受体拮抗剂联合治疗的疗效。研究纳入2型糖尿病合并CKD、且已服用肾素-血管紧张素系统抑制剂的患者，按1:1:1比例随机分配到非奈利酮10mg/日或20mg/日组、恩格列净10mg/日组、或非奈利酮和恩格列净联合治疗组。主要终点为基线至180天时尿白蛋白/肌酐比值（UACR）的对数转换平均值的相对变化。基线时，三组患者的尿白蛋白/肌酐比值相似。在第180天，联合治疗组的UACR降低幅度比非奈利酮单药组高29%，比恩格列净单药组高32%。症状性低血压、急性肾损伤和高钾血症导致停药的情况较少见。因此，在同时患有CKD和2型糖尿病的患者中，使用非奈利酮和恩格列净同步起始联合治疗，比单独使用任一单药治疗方案，更能显著降低尿白蛋白/肌酐比值。在这项涉及CKD、蛋白尿和2型糖尿病患者的试验中，证实了非奈利酮和恩格列净联合治疗在180天内比单独使用这两种药物更能迅速降低尿白蛋白/肌酐比值，CONFIDENCE研究为SGLT2抑制剂与非甾体盐皮质激素受体拮抗剂的起始联合方案提供了循证证据。