口服GLP-1受体激动剂

口服小分子GLP-1受体激动剂Orforglipron治疗早期2型糖尿病（发表刊物N Engl J Med）

奥格列龙（Orforglipron）是首个成功完成 3 期临床试验的口服小分子、非肽类GLP-1受体激动剂，服用时无需食物和饮水限制。在为期40周，双盲、安慰剂对照的临床试验中，接受饮食和运动治疗的2型糖尿病患者，随机分组、分别接受每日1次3 mg、或12 mg、或36 mg之一的Orforglipron或安慰剂治疗。主要终点为糖化血红蛋白HbA1c从基线至第40周的变化。次要终点为体重从基线至第40周的变化。第40周时，Orforglipron 3 mg组、12 mg组、36 mg组和安慰剂组中，HbA1c相对于基线的估计平均变化分别为-1.24%、-1.47%、-1.48%和-0.41%，所有三种剂量的orforglipron均优于安慰剂。体重从基线至第40周的变化百分比分别为-4.5%、-5.8%、-7.6%和-1.7%。为期40周的orforglipron治疗，显著降低了早期2型糖尿病成人患者的糖化血红蛋白水平，为患者提供了更加便捷的治疗选择，有望提高患者依从性和生活质量。

图1.四组患者糖化血红蛋白自基线变化

口服司美格鲁肽片在高风险2型糖尿病患者中的心血管结局（发表刊物N Engl J Med）口服司美格鲁肽通过与N-乙酰半胱氨酸（NAC）结合形成复合物，提高了药物的生物利用度，代表了 GLP-1 治疗可及性的范式转变。SOUL研究评估了口服司美格鲁肽片对于2型糖尿病合并动脉粥样硬化性心血管疾病和/或慢性肾脏病患者的心血管疗效。主要终点为主要不良心血管事件(心血管死亡，非致死性心肌梗死或非致死性卒中组成的复合终点)，受试者随机接受每日一次的口服司美格鲁肽片(最大剂量为14mg)或安慰剂治疗，中位随访时间为49.5个月。研究证实口服司美格鲁肽片可显著降低主要心血管不良事件风险14%（HR 0.86；95% CI 0.77-0.96）。值得注意的是，SOUL研究中基线时26.9%患者应用了SGLT2抑制剂，研究结束时比例增加至49%。基于预设SGLT2i基线使用的亚组分析结果表明，无论是否使用SGLT2i，口服司美格鲁肽片均可减少MACE发生风险；同时未增加严重不良事件的发生率。SOUL研究为2型糖尿病临床管理中不同给药方式的心肾获益一致性，提供了有力依据，为优化以患者为中心的治疗策略提供了重要参考。

图2.SOUL研究主要终点事件

单靶点GLP-1受体激动剂

司美格鲁肽对有症状的外周动脉疾病合并2 型糖尿病患者步行能力的影（STRIDE研究）（发表刊物Lancet）

外周动脉疾病(PAD)是一种高致残性动脉粥样硬化性血管疾病，影响全球超过2.3亿人，其患病率因人口老龄化而不断上升。STRIDE研究评估了司美格鲁肽能否改善合并外周动脉疾病的2型糖尿病患者的步行能力。受试者为外周动脉疾病且伴间歇性跛行的成年2型糖尿病患者，随机分为每周皮下注射司美格鲁肽1.0 mg组和安慰剂组，研究主要终点为第 52 周的最大步行距离与基线值的比值。792例患者以 1:1 的比例被随机分配至司美格鲁肽组或安慰剂组，第52周，司美格鲁肽组最大步行距离与基线的估计中位比值显著大于安慰剂组（1.21vs 1.08；估计治疗比1.13;p=0.0004）。STRIDE研究证实司美格鲁肽可延长症状性外周动脉疾病的2 型糖尿病患者步行距离，可明确改善T2D合并PAD患者的运动功能。

图3.STRIDE研究两组患者最大步行距离与基线值比值

cAMP偏向型GLP-1受体激动剂ecnoglutide对比度拉糖肽在单用二甲双胍控糖不佳的2型糖尿病患者中的疗效与安全性（EECOH-2研究）（发表刊物LANCET DIABETES ENDO）

Ecnoglutide是一种新型偏向型GLP-1受体激动剂，它优先激活cAMP途径。EECOH-2研究在2型糖尿病患者中，评估ecnoglutide与度拉糖肽的非劣效性和优效性。接受二甲双胍单药治疗血糖控制不佳的成人2型糖尿病患者，被随机分组，分别接受每周1次ecnoglutide 0.6mg或1.2mg或度拉糖肽1.5mg。主要终点为第32周时HbA1c相对于基线的平均变化。结果表明ecnoglutide 0.6mg组、ecnoglutide 1.2mg组和dulaglutide组的HbA1c平均降幅分别为1.91%、1.89%和1.65%，达到优效性（p=0.0002）。对于接受二甲双胍单药治疗的血糖控制欠佳的2型糖尿病成人患者，在降低HbA1c方面，每周1次0.6 mg和1.2 mg ecnoglutide不劣于1.5 mg度拉糖肽，两个剂量ecnoglutide的耐受性均良好，提示ecnoglutide可能为2型糖尿病提供一种新的治疗选择。

图4.EECOH-2研究三组患者HbA1c自基线变化

双靶点肠促胰素类药物

玛仕度肽与安慰剂在中国成人2型糖尿病患者中的比较（Dreams-1）（发表刊物Nature）

玛仕度肽（Mazdutide）是胰高血糖素受体（GCGR）/胰高血糖素样肽-1受体（GLP-1R）双靶点激动剂，Dreams-1研究评估了玛仕度肽单药治疗，在饮食和运动控制不佳的中国成人2型糖尿病患者中的疗效与安全性。320名患者被随机分组，接受每周一次皮下注射玛仕度肽4mg、6mg或安慰剂治疗24周。第24周时，玛仕度肽4mg组、6mg组和安慰剂组，HbA1c分别降低1.57%、2.15%和0.14%，治疗差异分别为-1.43%和-2.02%（两组p值<0.0001）。同时，体重也显著下降，玛仕度肽4mg组降低5.61%，6mg组降低7.81%，安慰剂组降低1.26%（p <0.0001）。最常见的不良反应为腹泻、食欲减退和恶心，与GLP-1R激动剂类药物一致。Dreams-1研究证实，玛仕度肽单药治疗能提供具有临床意义的血糖控制和体重减轻，同时具有良好的安全性。

图5.Dreams-1研究三组患者HbA1c自基线变化

玛仕度肽与度拉糖肽在中国成人2型糖尿病患者中的比较（Dreams-2）（发表刊物Nature）

Dreams-2研究评估了在口服降糖药基础上，玛仕度肽与度拉糖肽对2型糖尿病患者的疗效和安全性。731名2型糖尿病患者随机分组，接受玛仕度肽4mg、玛仕度肽6mg或度拉糖肽1.5mg治疗。第28周，与度拉糖肽1.5mg相比，玛仕度肽4mg组的最小二乘（LS）均值治疗差异为-0.24%（p=0.0032），玛仕度肽6mg组为-0.30%（p=0.0003）。玛仕度肽组体重减轻也显著优于度拉糖肽组。Dreams-2研究表明，在中国2型糖尿病患者中，为期28周的玛仕度肽治疗在降低HbA1c和体重方面优于度拉糖肽1.5mg。玛仕度肽总体安全性良好，但其胃肠道不良事件的发生率略高于度拉糖肽。

图6. Dreams-2研究三组患者HbA1c变化

替尔泊肽治疗儿童及青少年2型糖尿病的疗效与安全性（SURPASS-PEDS研究）（发表刊物Lancet）替尔泊肽(Tirzepatide)是首个获批的葡萄糖依赖性胰岛素多肽（GIP）/胰高血糖素样肽-1（GLP-1）双受体激动剂，SURPASS-PEDS研究评估了替尔泊肽与安慰剂相比，在青少年发病的2型糖尿病中的安全性与有效性。平均年龄为14.7岁的青少年2型糖尿病患者，随机分配至替尔泊肽5 mg组、10 mg组或安慰剂组，主要终点为基线至第30周的HbA1c的变化。在第30周时，替尔泊肽合并剂量组HbA1c平均下降2.23%，而安慰剂组平均增加0.05%（估计治疗差异?2.28%；p<0.0001），降糖疗效可持续至第52周。替尔泊肽5 mg与10 mg组BMI分别下降7.4%与11.2%，显著优于安慰剂组。SURPASS-PEDS研究证实替尔泊肽可显著改善青少年2型糖尿病患者的血糖控制并降低BMI，且疗效可持续1年以上，为双靶点肠促胰素类药物适用人群拓展提供了依据。

图7.SURPASS-PEDS研究各组患者HbA1c变化

替尔泊肽联合基础胰岛素治疗中国2型糖尿病患者的疗效与安全性（SURPASS-CN-INS研究）（发表刊物LANCET DIABETES ENDO）SURPASS-CN-INS是一项为期40周、随机双盲、多中心、安慰剂对照的3期临床试验，接受每日一次甘精胰岛素单药或联合二甲双胍治疗但血糖仍控制不佳的2型糖尿病患者，随机分配至每周一次皮下注射替尔泊肽5 mg、10 mg、15 mg或安慰剂组。主要终点为替尔泊肽10 mg组或15 mg组自基线至第40周HbA1c的变化。在第40周，与安慰剂组相比，替尔泊肽10 mg组患者HbA1c降幅为-2.39%，15 mg组为-2.37%，而安慰剂组为-0.91%；与安慰剂组的差异在10 mg组为-1.48% （p<0.0001），15 mg组为-1.45%（p<0.0001）。SURPASS-CN-INS研究表明，在基础胰岛素治疗基础上加用替尔泊肽可改善血糖控制，并且总体耐受性良好。

图8.SURPASS-CN-INS研究各组患者HbA1c变化

卡格列肽-司美格鲁肽对超重或肥胖的成人2 型糖尿病患者的研究（REDEFINE 2研究）（发表刊物N Engl J Med）卡格列肽-司美格鲁肽（Cagrilintide–Semaglutide，CagriSema）是胰淀素类似物和GLP-1受体激动剂的复方制剂， REDEFINE 2研究评价了CagriSema在超重或肥胖的成人2型糖尿病患者中的减重作用，主要终点是体重变化百分比以及体重降幅≥5% 的患者比例。受试者按3:1随机分配：试验组每周皮下注射1次CagriSema，对照组每周注射1次安慰剂。第68周时，CagriSema组患者的平均体重降幅为13.7%，安慰剂组为3.4%，组间差异为10.4%（P＜0.001）。CagriSema组体重降幅≥5%的患者比例显著高于安慰剂组（P＜0.001）；在体重降幅≥10%、≥15%及≥20%的患者比例方面，CagriSema组同样显著高于对照组（P＜0.001）。CagriSema组中HbA1c降至6.5%及以下的患者比例为73.5%，而安慰剂组仅为15.9%。安全性方面，CagriSema组有72.5%的患者报告胃肠道不良事件，安慰剂组该比例为 34.4%，绝大多数胃肠道不良事件为轻度至中度。对于合并肥胖的成人2型糖尿病患者，每周1次皮下注射卡格列肽/司美格鲁肽复方制剂可显著降低患者体重。

图9.REDEFINE2研究两组患者的体重改变

三靶点肠促胰素类药物

Retatrutide对2型糖尿病患者身体成分的影响：一项随机、双盲、平行组、安慰剂对照2期试验的子研究（发表刊物LANCET DIABETES ENDO）

肠促胰素类药物的研发正朝着多靶点协同作用的方向发展，雷他鲁肽（Retatrutide）是39个氨基酸组成的单肽分子，可同时激活 GLP-1、GIP 和GCG受体，在多项临床试验中显示出突破性的治疗效果，代表了该领域的最新进展。本研究评价了雷他鲁肽对2型糖尿病患者体成分的作用。成年2型糖尿病患者按2∶2∶2∶1∶1∶1∶1∶2的比例随机分组，分别接受每周一次的安慰剂、度拉糖肽1.5 mg或雷他鲁肽0.5 mg、4 mg（2 mg初始剂量）、4 mg（4 mg初始剂量）、8 mg（2 mg初始剂量）、8 mg（4 mg初始剂量）或12mg。主要终点是通过DXA测定脂肪总量从基线至第36周的变化。与安慰剂组相比，在雷他曲肽0.5 mg组、雷他曲肽4 mg组（合并）、雷他曲肽8 mg组（合并）和雷他曲肽12 mg组中，脂肪总量相对于基线的最小二乘均值变化分别为-0.4（p= 0.83）、-10.7（p=0.0013）、-21.6（p< 0.0001）和-18.7（p< 0.0001）；两组的不良事件相似。在成人2型糖尿病患者中，与安慰剂和度拉糖肽相比，雷他曲肽显著改善了全身脂肪量。Retatrutide作为首个获批临床应用的三受体激动剂，标志着糖尿病和肥胖症治疗进入了新的时代，其卓越的临床疗效、独特的作用机制和良好的安全性特征，使其有望成为未来代谢性疾病治疗的重要选择。