糖尿病的发病率、患病率及致死致残率持续增长，已成为全球重要公共卫生问题之一，不仅严重影响患者的生活质量，还给患者及其家庭，甚至社会带来沉重的经济负担。但糖尿病并非不可“逆转”，早在1799年，就有学者发表了“治愈”糖尿病的案例 ［ 1 ］ 。之后数百年间，类似的案例也有诸多报道，相关概念开始引起关注。1959年文献中首次真正意义上提及“糖尿病缓解”的概念 ［ 2 ］ ，2009年美国糖尿病学会也首次对此给出了官方定义 ［ 3 ］ ，即患者无须积极用药或手术治疗时，血糖仍维持在正常范围。但由于当时的总体缓解率较低，缓解方法单一，且糖尿病是不可逆的慢性病的固有观念在人们心中根深蒂固，因此彼时糖尿病缓解未引起广泛重视及关注。
近年来，2型糖尿病（type 2 diabetes mellitus，T2DM）的治疗理念不断更新，从早期以降低高血糖为目标，逐渐转变为以保护心肾等靶器官为目的，但患者仍然无法避免终身用药的事实。因此，糖尿病缓解的概念再次引起关注，尤其是发病率最高的T2DM的缓解。通过代谢手术、强化降糖、生活方式干预等方式，可以使T2DM患者的血糖得到有效控制，并趋向于正常，给期待实现缓解的T2DM患者带来了巨大希望。然而，并非所有T2DM患者都能实现糖尿病缓解，因此，早期识别潜在可缓解的患者并尽早干预，显得尤为重要。T2DM缓解预测模型不仅有助于早期识别此类患者，预测疗效和长期预后，也能为临床决策提供依据。为此，本文将梳理国内外关于T2DM缓解预测因素及模型的研究，以指导临床医师帮助更多患者实现T2DM缓解。
一、T2DM缓解的预测因素
1.代谢手术后T2DM缓解的预测因素：代谢手术已被证明可持续减重，并能带来短期和长期代谢益处，如T2DM缓解。其预测因素涉及人口学特征、糖尿病相关病史、实验室及影像学检查等多个维度。Yu等 ［ 4 ］ 通过对112例进行代谢手术且体重指数（body mass index，BMI）<32.5 kg/m 2的亚洲T2DM患者进行回顾性分析，证实了20个代谢手术后T2DM缓解的预测因素，包括年龄、病程、胰岛素使用、BMI、是否使用二甲双胍、有无糖尿病并发症、体重、腰围、臀围、丙氨酸转氨酶、天冬氨酸转氨酶、口服葡萄糖耐量试验后120 min血糖、C肽释放试验（C-peptide release test，CRT）空腹C肽水平、CRT餐后30 min C肽水平、CRT餐后120 min C肽水平、CRT曲线下面积（area under curve，AUC）（AUC-CRT）、胰岛素释放试验（insulin release test，IRT）餐后30 min胰岛素水平、IRT餐后120 min胰岛素水平、AUC-IRT和稳态模型评估β细胞功能指数（homeostasis model assessment of β-cell function，HOMA-β），其中，前4项为独立预测因素。C肽、胰岛素水平的高低反映了胰岛β细胞功能的强弱，而糖尿病的本质是β细胞数量和功能异常 ［ 5 ］ ，β细胞功能越好，糖尿病缓解的概率越大，但本研究中与C肽相关的变量并非独立预测因素。Salman等 ［ 6 ］ 对226例进行腹腔镜下胃袖状切除术（Sleeve gastrectomy，SG）且完成2年随访的肥胖患者进行前瞻性研究，发现T2DM完全缓解的独立预测因素包括年龄≤45岁、糖尿病病程≤5年、使用单种口服降糖药、稳态模型评估胰岛素抵抗指数（homeostasis model assessment of insulin resistance，HOMA-IR）≤4.6和C肽>2.72 ng/ml。类似的，瑞典Stenberg等 ［ 7 ］ 开展了一项全国性队列研究，共纳入8 057例接受Roux-en-Y胃旁路手术（Roux-en-Y gastric bypass，RYGB）的T2DM患者，验证了年龄、糖尿病病程的预测价值。年龄是胰腺β细胞储备的间接标志，其与病程之间存在一定联系，老年患者往往病程较长，β细胞功能较差，糖尿病缓解概率较小。除此之外，该研究还发现糖化血红蛋白（glycated hemoglobin A 1c，HbA 1c）、使用胰岛素、体重减轻程度、血脂异常以及社会经济因素均与能否实现T2DM缓解相关。Yu等 ［ 8 ］ 回顾性观察了68例BMI<35 kg/m 2且进行RYGB的中国T2DM患者，发现内脏脂肪面积是RYGB后T2DM短期缓解的新预测因素，但年龄、性别、术前BMI、血脂、皮下脂肪面积和腰围并不是T2DM缓解的显著预测因素，这与其他研究存在矛盾，其中BMI更是备受争议。Robert等 ［ 9 ］ 回顾性分析46例进行代谢手术的肥胖合并T2DM患者，发现BMI<35 kg/m 2是T2DM缓解的预测因素，而Dixon等 ［ 10 ］ 得到的结论却恰恰相反，他们的研究纳入154例中国T2DM患者并随访1年，发现BMI>35 kg/m 2是T2DM缓解的预测因素。此外，日本Ohira等 ［ 11 ］ 回顾性分析了79例进行减重手术的肥胖合并T2DM患者，并随访1年，发现术前醛固酮浓度是术后完全缓解的独立预测因素。当醛固酮≥124.0 pg/ml时，T2DM缓解率显著降低，其中的机制目前尚不明确，可能是由于高醛固酮水平引起胰岛素抵抗，进而间接影响血糖水平，导致了缓解率降低。
除了临床常用指标外，蛋白质组学为探索T2DM缓解提供了新方向。Insenser等 ［ 12 ］ 通过对代谢手术患者进行血浆蛋白质组学分析，发现T2DM缓解与人α 1-抗胰糜蛋白酶等的变化有关。这些蛋白质丰度的变化虽然尚不能代表任何因果关系，但可以作为代谢手术后T2DM缓解的潜在生物标志物。
2.非手术治疗后T2DM缓解的预测因素：代谢手术是唯一证据充足、可实现糖尿病长期缓解的方法 ［ 13 ］ ，但因其具有严格的适应证和禁忌证，在实现T2DM缓解中并非首选。生活方式干预及药物治疗等也被用于实现T2DM缓解。2018年Taylor教授团队公布了DIRECT试验的数据，发现T2DM患者在低热量饮食干预后，1年缓解率达到了45.6%，2年后仍然保持着35.6%的缓解率 ［ 14 ］ ，给糖尿病缓解带来了里程碑式的发展。一项针对DIRECT研究的事后分析发现，12个月和24个月缓解的基线预测指标包括服用降糖药数量较少、甘油三酯和γ-谷氨酰转移酶较低、生活质量更好、抑郁/焦虑更轻。较低的基线HbA 1c水平更能预测12个月的T2DM缓解，年龄较大和男性则更能预测24个月的缓解，体重减轻是12个月和24个月缓解的最强预测因素 ［ 15 ］ 。早期的体重减轻和更高的访视参与度预示着更大的缓解希望，但基线BMI、空腹胰岛素、空腹C肽和T2DM病程并不能预测缓解。而近期Taylor教授团队又公布了ReTUNE研究的结果，通过对20例非肥胖T2DM患者进行限食治疗，70%的患者实现了T2DM缓解 ［ 16 ］ ，证实了减重后患者的体重回归“个人脂肪阈值”可以促进T2DM缓解。除此之外，另有多项研究探索了T2DM缓解的相关因素。如Look AHEAD研究比较了4 488例超重或肥胖的T2DM患者进行强化生活方式干预或糖尿病支持教育后的T2DM缓解率，强化生活方式干预组第1年缓解率为11.2%，T2DM缓解与糖尿病病程、教育水平、基线HbA 1c、空腹血糖（fasting plasma glucose，FPG）、收缩压等密切相关 ［ 17 ］ 。
药物治疗在T2DM缓解中展现独特优势。DREAM研究通过研究69例停用多格列艾汀的新诊断T2DM患者，发现其52周缓解率为65.2% ［ 18 ］ 。多格列艾汀增加葡萄糖敏感性、改善β细胞功能、降低胰岛素抵抗，进而有助于维持葡萄糖稳态和实现T2DM缓解。Liu等 ［ 19 ］ 招募328例超重或肥胖T2DM患者，发现达格列净联合中等强度生活方式干预组较单纯干预组缓解率更高，该组患者减重量及胰岛素抵抗改善均显著优于单纯干预组，且对体脂、收缩压、甘油三酯的改善也更优，为T2DM缓解的预测因素带来了新思考。近年来，胰高糖素样肽-1受体激动剂（glucagon-like peptide-1 receptor agonist，GLP-1RA）等新型降糖药因其心肾保护作用脱颖而出，被多项队列研究证实可显著降糖减重，但目前尚缺乏以糖尿病缓解为主要终点的临床研究 ［ 20 ］ 。当新诊断的T2DM伴严重高血糖或口服降糖药效果不佳时，可运用短期胰岛素强化治疗。Wang等 ［ 21 ］ 对124例新诊断T2DM患者进行为期2周的胰岛素泵治疗，发现糖尿病诊断年龄较轻、基线胰岛素敏感性较高、强化治疗后的FPG而非基线FPG较低，是实现2年缓解的重要预测因素。
不同治疗方式的缓解效果差异很大程度上可以用体重减轻来解释。但体重变化所解释的预测因素本身必须是体重减轻和维持的预测因素。例如，DIRECT研究的事后分析中，较高的焦虑/抑郁评分预示着较差的体重减轻，进而缓解率更低 ［ 15 ］ 。许多抗抑郁药物可导致肥胖，且持续的消极情绪也可能会影响患者遵循减重所建议的饮食和生活方式。
不同的治疗方式减重效果不同，从而影响T2DM缓解率。代谢手术减重效果最显著，强化生活方式或具有减重效果的降糖药物，亦可通过减重实现T2DM缓解 ［ 22 ］ 。Salminen等 ［ 23 ］ 在对一项纳入了240例进行RYGB或SG的患者的随机临床对照试验的随访中发现，在术后第10年，SG后患者超额体重减轻百分比（percentage of excess weight loss，%EWL）为43.5%，而RYGB患者%EWL为50.7%，在缓解率方面，两者没有显著差异，分别是26%和33%。而非手术疗法并没有相当的缓解及减重效果。Look AHEAD研究中，强化生活方式干预组第1年缓解率仅为11.2%，且每年下降约0.7%，在12年随访期间实现至少1次缓解的患者中，第1年和第4年体重仅下降7.3 kg和4.5 kg ［ 17 ］ 。降糖药物在控制血糖的同时，亦有减重效果，例如GLP-1RA，通过对超重或肥胖患者注射司美格鲁肽（2.4 mg/周，共68周）联合生活方式干预，患者第68周平均体重下降14.9%（15.3 kg） ［ 24 ］ 。
二、T2DM缓解的预测模型
（一）现有模型
目前已有数十种模型被开发并用于预测T2DM缓解，主要集中在代谢手术治疗，仅1种模型的构建基于生活方式干预联合药物治疗。ABCD评分、DiaRem评分等预测模型已被广泛验证，用于临床治疗及短期、长期代谢手术后T2DM缓解的预测 ［ 25 ］ 。此外，IMS评分、ACF评分、ABID评分、DiaBetter评分、DRS评分、5y-Ad-DiaRem评分等模型，也展现出了良好的预测效能。
1.ABCD评分：Lee等 ［ 26 ］ 对63例RYGB或迷你胃旁路术（minigastric bypass，MGB）患者随访3年以上，发现年龄（A）、BMI（B）、C肽水平（C）、T2DM病程（D）与T2DM缓解的相关性最强，将这4个变量纳入评分，构成了ABCD评分（ 表1 ）。其评分范围为0~10分，年龄<40岁赋1分，否则为0分，其余3个变量各有4个类别，分别赋0~3分，得分越高，术后缓解概率越大。对低分人群，尤其BMI<30 kg/m 2的人群，Lee等 ［ 27 ］ 对ABCD评分进行了优化（ 表1 ），调整BMI、C肽水平、T2DM病程的赋分来提升预测能力。
2.DiaRem评分、Ad-DiaRem评分、DiaRem2评分：Still等 ［ 28 ］ 基于690例RYGB术后患者的电子医疗记录，构建了名为DiaRem的Cox回归模型。Still发现，术前使用胰岛素的患者获得糖尿病缓解的可能性远低于未使用者，术前是否需要使用胰岛素是预测代谢手术后T2DM缓解的最强指标。年龄、HbA 1c、降糖药物的类型同样也是T2DM缓解的预测因素。因此，DiaRem纳入上述4个参数进行评分，总分范围为0~22分，其中使用胰岛素占10分，权重最大，评分越低术后T2DM缓解的可能性越高。Ad-DiaRem评分 ［ 29 ］ 则在DiaRem评分的基础上新增了T2DM病程和降糖药物数量，并对各参数的赋分进行优化，进一步提高了RYGB术后1年T2DM缓解预测的准确性。DiaRem2评分 ［ 30 ］ 在DiaRem评分的基础上删去了降糖药物类型，新增T2DM病程，且病程的长短直接影响模型中年龄、HbA 1c、胰岛素使用情况的赋分。其与Ad-DiaRem评分的预测价值相似，且AUC没有显著差异（分别为0.876和0.863， P=0.367）。
3.IMS评分：Aminian等 ［ 31 ］ 对659例接受RYGB或SG的T2DM患者进行回顾性研究，并对其术后血糖进行了5年的追踪观察，发现T2DM病程、术前降糖药物数量、胰岛素使用、血糖控制（HbA 1c<7%）均是糖尿病长期缓解的独立预测因素。Aminian将它们纳入IMS评分，通过构建列线图将糖尿病分为轻、中、重度。评分越低，缓解概率越大，IMS评分>95分则为重度糖尿病，实现T2DM缓解的可能性较低。
4.其他模型：Luo等 ［ 32 ］ 基于中国T2DM患者代谢手术后的数据，发现术前年龄、AUC-CRT和FPG是术后T2DM缓解的独立预测因素，由此构建ACF评分。该评分是一个多维9分量表，分数越高预示T2DM缓解的概率越大。Yu等 ［ 4 ］ 同样基于亚洲T2DM患者代谢手术后的数据，采用年龄、BMI、胰岛素使用和病程4个参数构建了ABID评分，总分范围为0~4分，高分预示更高缓解概率。DiaBetter评分 ［ 33 ］ 纳入HbA 1c、T2DM病程、降糖药类型3个变量，每个变量均赋予0~3分，总分0~9分，分数越高，糖尿病越严重，缓解概率越低。DRS评分 ［ 34 ］ 纳入了年龄、病程、BMI、微血管并发症、大血管并发症、使用胰岛素、C肽，每项1或2分，最高14分，可在术前预测回肠介入联合SG、回肠介入联合改良胃袖状切除术后T2DM缓解的概率，分数越高，概率越小。Debédat等 ［ 35 ］ 对175例接受RYGB手术的T2DM患者随访5年，通过机器学习构建5y-Ad-DiaRem评分模型，该模型不仅纳入了基线时的糖尿病病程、降糖药数量、HbA 1c，还纳入随访1年时的指标并对其进行评估，包括FPG、降糖药数量、体重减轻程度、缓解状态，以预测RYGB术后糖尿病长期缓解的可能性。该预测模型中7项预测因素共计26分，≤11分预示患者长期缓解的可能性大，≥18分预示患者较难实现长期缓解。杨雪 ［ 36 ］ 对102例接受生活方式干预联合药物治疗的T2DM患者进行大于36周的随访，纳入年龄、基线用药量、12周HbA 1c、12周减重率等4个因素，构建logistic回归预测模型及相应列线图，列线图评分越高，则缓解率越大，填补了非手术治疗缓解T2DM预测模型的空白。不同T2DM缓解预测模型比较见 表2 。
（二）效能比较
目前仅1种模型 ［ 36 ］ 的构建基于生活方式干预及药物治疗，其余均基于代谢手术患者的数据。最常见术式为RYGB和SG ［ 37 ］ ，DRS评分的构建仅纳入了SG术后人群，DiaRem评分、DiaRem2评分、Ad-DiaRem评分、5y-Ad-DiaRem评分仅纳入了RYGB术后人群，其余则纳入了多种术式，各模型在非建模术式中的预测效能有待进一步验证。医师在临床中应根据术式选择不同的预测模型对患者进行评估。Kam等 ［ 38 ］ 比较了253例RYGB手术患者应用ABCD评分、DiaRem评分、Ad-DiaRem评分和DiaBetter评分的预测差异，发现DiaBetter评分具有优异的预测准确性和临床应用可行性，是预测T2DM患者RYGB术后T2DM缓解的最佳模型。
实现长期缓解，是糖尿病缓解的重要目标，因此模型的长期预测效能至关重要。上述模型中，仅5y-Ad-DiaRem评分和杨雪构建的模型纳入了随访指标，较其他模型有更好的长期预测效能。Cardoso等 ［ 39 ］ 评估了DiaBetter评分、DiaRem评分、Ad-DiaRem评分和5y-Ad-DiaRem评分在预测术后10年或更长时间T2DM缓解的准确性，结果发现，5y-Ad-DiaRem评分的T2DM缓解预测准确率最高（AUC=0.838）。而Dicker等 ［ 40 ］ 比较了DiaRem评分和Ad-DiaRem评分在预测RYGB、SG和可调节胃束带术后T2DM长期缓解的效能，发现Ad-DiaRem评分能更好预测术后5年的T2DM缓解。
在人群普适性方面，上述模型中，仅ABCD评分、ACF评分、ABID评分及杨雪构建的模型是依据亚洲人群临床数据开发的，其余模型研究人群均为欧美或印度患者，在亚洲尤其是中国人群中的预测效能仍有待进一步证明。Lee等 ［ 41 ］ 和Chen等 ［ 42 ］ 用台湾的数据对ABCD评分、DiaRem评分、IMS评分的性能进行比较分析，发现ABCD评分表现更优。
此外，除IMS评分、杨雪构建的模型采用了列线图的形式呈现外，其余预测模型均是评分表，临床应用更方便。同时，除ACF评分中AUC-CRT需计算所得外，各预测模型纳入的因素多为通过简单病史采集及常规检查可得的资料，便于临床实际应用。
三、总结与展望
现有研究已经揭示出较多T2DM缓解的预测因素，并据此构建了相关的T2DM缓解预测模型，这使得糖尿病管理转向更为个性化和精细化的治疗策略，从而提高了治疗效果及缓解率。然而，目前的研究仍存在一定的局限性。首先，一些T2DM缓解的预测因素存在争议，如年龄、BMI等。其次，不同的T2DM缓解预测模型纳入的变量不尽相同，目前还没有公认预测模型。再者，除少数如Ad-DiaRem评分、5y-Ad-DiaRem评分运用了机器学习技术外，多数预测模型的建立采用logistic和Cox回归分析等传统方法，预测效能相对较低。最后，目前构建的模型集中在代谢手术治疗后，尚缺乏基于中国人群非手术治疗后大样本数据构建的模型，而且现有模型在非手术干预患者以及中国人群中的普适性尚待进一步验证。
展望未来，T2DM缓解预测模型的研究将步入一个更为深入与精细化的阶段。首先，针对当前已建立的预测模型，亟需开展更为广泛与严格的验证工作，以确保其普适性与准确性，从而为临床实际应用奠定基础。其次，为了更好地揭示T2DM缓解的复杂机制与影响因素，应推动更大型的、多中心、跨国界的临床研究，实现数据共享与结果互认，从而构建更为精准、全面的预测体系。最后，需进一步探索并验证预测模型在T2DM长期缓解中的效能，这不仅有助于优化T2DM治疗策略，还能为T2DM防治提供新的视角与策略，最终实现T2DM管理的根本性突破。
利益冲突 所有作者声明无利益冲突
参考文献略
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