我国糖尿病患者已超 2.23 亿，2 型糖尿病占 90% 以上，血糖管理成为重大公共健康挑战。「血糖难控」和「药物副作用」，是许多患者长期面临的困境。

2025 年 8 月 21 日，Cell 上刊登了一项名为「A microbial amino-acid-conjugated bile acid, tryptophan-cholic acid, improves glucose homeostasis via the orphan receptor MRGPRE」的突破性研究（该科研成果由蒙牛联合北京大学领衔的科研团队共同完成），为我们揭示了肠道微生物与血糖调控之间的新机制，也为糖尿病治疗带来了全新思路 ^[1]。

图 1 Cell

1. 从患者异常信号出发，发现 Trp-CA 的关键作用

研究团队首先对比了 40 位新发 T2D 患者与 40 位健康人的粪便样本，发现糖尿病患者体内一种微生物来源的氨基酸结合型胆汁酸 —— 色氨酸共轭胆酸（Trp-CA）水平明显偏低，且其含量与空腹血糖、糖化血红蛋白和体重指数均呈负相关。这一现象提示：Trp-CA 可能与血糖调控密切相关。

2. 动物实验验证：补充 Trp-CA 改善血糖稳态

团队进一步通过高脂饮食（HFD）构建 T2D 小鼠模型，发现其粪便中 Trp-CA 水平同样下降。此外，在抗生素处理的无特定病原体动物（SPF）小鼠（清除肠道菌群）和无菌（GF）小鼠粪便中，几乎检测不到 Trp-CA。这表明 Trp-CA 来源于肠道微生物。接下来，给小鼠灌胃补充了 Trp-CA，结果发现：Trp-CA 可明显降低小鼠的体重增长速度，减少 HFD 喂养小鼠的脂肪量和进食量，并且明显改善肥胖小鼠的葡萄糖耐量。

图 2 Trp-CA 可缓解高脂饮食诱导的葡萄糖耐受不良

 3. 机制探究：Trp-CA 依靠 MRGPRE 受体调控血糖水平

组织分布分析显示，Trp-CA 在 SPF 小鼠粪便与肠道内容物中浓度较高，而在血清和肝脏中未检出，提示其局限于肠道局部。高血糖钳夹实验表明，结肠输注 Trp-CA 可提高葡萄糖输注速率并促进双相胰岛素分泌，十二指肠与静脉输注则无此效应；高胰岛素 - 正葡萄糖钳夹实验进一步证实肠道给予 Trp-CA 可改善胰岛素敏感性，而静脉给药无效，表明 Trp-CA 的糖调节作用依赖于肠道局部。

药代动力学研究显示 Trp-CA 口服吸收差，难以进入循环，其作用可能由肠道受体介导。荧光素酶报告基因实验表明，Trp-CA 在生理浓度（10 μm）下不激活传统胆汁酸受体。通过 PRESTO-Tango 系统筛选肠道高表达 GPCR，发现 Trp-CA 特异性激活痒觉受体（MRGPRE）；FlAsH-BRET 实验证实 Trp-CA 可诱导 MRGPRE 胞外域构象变化。在全身性与肠道特异性 MRGPRE 敲除小鼠中，Trp-CA 的降糖作用显著减弱，表明 MRGPRE 是其必需受体。

图 3 Trp-CA 是孤儿受体 MRGPRE 的内源性配体

鉴于 Trp-CA 的管腔限制性与肠道特异性作用，研究人员推测其可能通过调节肠道激素影响糖代谢。肽组学分析显示 Trp-CA 处理上调结肠中 Gcg 等肽激素基因表达，进一步实验证实其通过激活 L 细胞 MRGPRE 受体促进胰高血糖素样肽（GLP-1）分泌。机制上，Trp-CA 以剂量依赖方式激活 MRGPRE-Gs-cAMP 通路，并招募 β-arrestin-1，增强果糖二磷酸醛缩酶 A（ALDOA）Ser39 磷酸化，促进糖酵解与 ATP 生成，最终刺激 GLP-1 释放。

图 4 Trp-CA 通过促进 GLP-1 的分泌来改善血糖耐受性

 4. 追根溯源：哪种肠道菌能产生 Trp-CA？

研究人员对 98 株肠道常见菌进行体外培养，发现 4 种双歧杆菌可高效合成 Trp-CA，其中 B.animalis subsp. lactis 产量最高。通过体内外实验，研究人员完整验证了「双歧杆菌 — 胆盐水解酶/转移酶（BSH/T 酶）—Trp-CA—MRGPRE—GLP-1」这一信号轴的存在，并在人群样本中确认 Trp-CA 水平与 GLP-1 正相关、与血糖负相关。

图 5 B. animalis subsp. lactis 的 BSH / T 酶负责产生 Trp-CA

 研究亮点总结：

? 全新机制发现：Trp-CA 通过新型孤儿受体 MRGPRE（非传统胆汁酸受体）发挥降糖作用，通过 Gs-cAMP 和 β-arrestin-1-ALDOA 双通路机制，促进 GLP-1 分泌。

? 优异安全性表现：Trp-CA 口服吸收率低，在有效剂量下不引发瘙痒副作用，优于现有胆汁酸类药物奥贝胆酸，更具临床应用潜力。

? 重要临床价值：MRGPRE 有望成为 2 型糖尿病血糖调控的新治疗靶点。

该科研成果由蒙牛联合北京大学领衔的科研团队共同完成。在该文章见刊之际，四年一度的国际营养科学联盟国际营养学大会（IUNS - ICN 2025）于法国巴黎开幕。这一聚全球一百多个国家顶尖学者、临床专家及产业代表的综合性大会，被公认为是营养科学领域规模最大、水准最高的学术盛会。

蒙牛集团副总裁兼集团营养科学研究院负责人张旭光应大会邀请，代表企业作学术报告，会议上对上述研究内容进行了详细解读，也发布了蒙牛自主研发的益生菌菌株 Lc19 及其突破性作用机制的研究成果。据了解，Lc19 已经投入到产品生产线中，形成了以科研为核心的血糖管理产品矩阵。

这样的突破性研发成果只是冰山一角，而背后是是蒙牛全方位的科研发力： 5.13 亿研发投入（2024 年）作支撑，480 多名专职研发人员深耕，更有含 10 多位院士、100 多位专家的「蒙牛全球专家智库」攻坚。3,900 多项专利点睛，是蒙牛践行其「科研创新，守护国民健康」企业使命的有力印证。