一、内脏脂肪和异位脂肪的定义
根据解剖学分类，人体脂肪组织可分为皮下脂肪组织（subcutaneous adipose tissue，SAT）和内部脂肪组织，内部脂肪组织包括内脏脂肪组织（visceral adipose tissue，VAT）和非内脏脂肪组织 ［ 6 ］ 。异位脂肪组织是指以甘油三酯（triglycerides，TG）或脂肪细胞形式存在的脂质于非脂肪瘦组织（如骨骼肌、肝脏、胰腺、心脏、血管等）中沉积，而这些组织通常储存脂肪的能力有限或根本没有储存脂肪的能力，从而导致器官功能障碍 ［ 7 ］ 。脂质在骨骼肌中沉积后，脂肪组织相关性代谢紊乱所产生的负面影响（如氧化应激、炎症、胰岛素抵抗等），可导致骨骼肌质量和功能下降，因此肥胖人群常见肌少症性肥胖 ［ 8 ］ 。脂肪萎缩性糖尿病患者虽然整体体型不胖，但存在全身或局部脂肪萎缩，由于其白色脂肪组织储脂能力下降，脂质外溢，也可能引起异位脂肪沉积 ［ 9 ］ 。
二、内脏脂肪和异位脂肪的表现和评估
1.内脏脂肪：内脏肥胖常表现为腹型肥胖，不同种族人群的腹部脂肪分布有所差异，相比高加索人群，包括中国在内的亚洲人群的内脏脂肪和腹部脂肪含量更高，尤其是体重指数（body mass index，BMI）处于20~25 kg/m 2的人群可呈现“外瘦内胖”体型 ［ 10 ］ 。预计到2030年，中国将可能有超过60%的成年人患有腹型肥胖 ［ 11 ］ 。评估内脏脂肪的影像学技术包括磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）、计算机断层扫描（computed tomography，CT）、超声和双能X线吸收法等 ［ 12 ］ ，其他临床指标包括腰围、腰臀比、腰围身高比、内脏脂肪面积、内脏脂肪指数和VAT/SAT的比值等 ［ 13 , 14 ］ 。相较于腰围正常的人群，腹型肥胖者发展为糖尿病前期和T2DM的概率均更高（ P<0.001） ［ 15 ］ 。
2.异位脂肪沉积：脂肪异位沉积于肝脏可导致代谢功能障碍相关性脂肪性肝病［既往称非酒精性脂肪性肝病（non-alcoholic fatty liver disease，NAFLD）］，其当前的定义主要基于通过组织学（肝活检）/影像学/血液生物标志物检查所得的肝脏脂肪积聚证据，并至少满足超重/肥胖、T2DM和代谢功能障碍三项之一 ［ 16 ］ 。荟萃分析显示，通过影像学评估所得的全球NAFLD发病率约为32.4% ［ 17 ］ 。此外，肝纤维化指标（肝纤维化-4指数）和肝酶也是筛查T2DM/糖尿病前期患者发生NAFLD的重要手段 ［ 18 ］ 。胰腺中脂肪过度沉积被定义为非酒精性脂肪性胰腺疾病，国内多以“脂肪胰”反映胰腺内脂肪可逆或不可逆沉积的现象。除病理活检外，无创的MRI、磁共振质子波谱、CT、超声等影像学技术也可用于量化脂肪胰。大型荟萃分析报告的通过影像学评估所得的非酒精性脂肪性胰腺疾病发病率约为33% ［ 19 ］ 。肌肉脂肪浸润是指在骨骼肌中发现的任何脂质沉积，除肌肉活检外，也可通过MRI、CT和超声等影像学方法对腿部、手臂和躯干肌肉群进行评估 ［ 20 ］ 。研究发现，骨骼肌中的肌间脂肪沉积可能是导致T2DM患者胰岛素抵抗的重要因素 ［ 21 ］ 。心外膜、心包和心肌组织也均可能出现异位脂肪沉积，其厚度和体积均可通过超声心动图、CT或MRI进行评估。心包脂肪组织与代谢综合征特征相关，心外膜脂肪组织厚度也与血糖水平和胰岛素抵抗密切相关 ［ 22 ］ 。脂肪异位沉积于肾脏附近位置即肾周脂肪沉积，超声、MRI和CT是定量肾周脂肪组织最准确的方法。肾周脂肪组织沉积可能导致慢性肾损伤，也在代谢、心血管疾病和肿瘤病理学中具有重要作用 ［ 23 ］ 。
三、异位脂肪沉积——T2DM的重要病因
内脏脂肪和异位脂肪与T2DM的发生发展紧密相关，尽管异位脂肪的形成及其对机体产生影响的完整机制尚不清楚，但多年来已有学者探讨了部分假说。
1.异位脂肪的形成原因——能量溢出假说：健康代谢状态下，SAT的储存功能具有灵活性，SAT会适当扩张以储存饮食中多余的能量。不同人群的脂肪组织扩张能力存在异质性，例如脂肪细胞体积有限、年龄增长、脂肪组织内的炎症和纤维化、遗传因素等，均可能影响其扩张能力 ［ 24 ］ 。能量溢出假说认为：当能量储存扩张过程趋于饱和或脂肪组织的扩张能力有限时，多余的脂质［如游离脂肪酸（free fatty acid，FFA）］就会溢出，而溢出的脂质只能储存于VAT以及正常器官中，如骨骼肌、肝脏、胰腺和心脏等，进而形成异位脂肪沉积 ［ 25 ］ 。健康代谢状态下，SAT可正常分泌脂肪因子；而脂肪组织的过度扩张则可能导致脂肪细胞功能失调，使脂肪因子失衡（包括释放多种促炎细胞因子），形成复杂的系统环境，进而导致胰岛素抵抗、代谢综合征和T2DM等疾病 ［ 26 , 27 ］ 。
2.异位脂肪沉积的遗传调控——脂肪细胞增生与肥大：脂肪组织的扩张主要通过脂肪细胞增生和脂肪细胞肥大两种方式互相结合而实现，即脂肪细胞增生和肥大假说。脂肪细胞增生是指细胞数量增加，通常与以下健康有益表现相关，如：脂联素水平升高，脂肪酸、促炎细胞因子释放减少，免疫细胞募集、缺氧和纤维化减少和胰岛素敏感性改善；而脂肪细胞肥大（脂肪细胞体积增大）过程中的上述变化则均相反 ［ 28 ］ 。脂肪细胞增生和肥大可由遗传和环境因素共同驱动，多种遗传因素参与了脂肪细胞形态和功能的调控，如脑源性神经营养因子、线粒体载体同源蛋白-2、神经生长调节蛋白-1、跨膜蛋白-18、过氧化物酶体增殖激活受体-γ和胰岛素受体底物-1等基因的改变，以及T2DM家族遗传史也与SAT的脂肪生成受损相关，可能增加异位脂肪沉积和T2DM发病风险 ［ 29 ］ 。既往研究表明，脂肪细胞肥大诱导的细胞坏死、促炎因子分泌、局部缺氧、脂肪分解和组织炎症等病理变化，以及小脂肪细胞（扩张能力强）数量较多带来的胰岛素敏感性下降，最终均可能导致胰岛素抵抗 ［ 28 ， 30 ］ ，进而可能引发T2DM。
3.异位脂肪沉积诱导β细胞功能改变：肥胖状态下，胰岛β细胞含量和功能均可能产生一定变化。在肥胖人群可观察到其β细胞质量相比瘦人群更高，可能与β细胞的适应性扩增有关 ［ 31 ］ 。Rahier等 ［ 32 ］ 曾报道与非糖尿病人群相比，T2DM合并超重/肥胖（BMI 26~40 kg/m 2）患者中的β细胞质量降低了38%；这可能与失代偿期内质网应激和氧化应激刺激下的β细胞死亡等机制相关 ［ 33 ］ 。肥胖状态下血浆FFA水平升高，可导致胰岛β细胞功能衰退，进而降低葡萄糖刺激的胰岛素分泌 ［ 34 ］ 。有观点认为胰腺β细胞中的胆固醇过量不仅可能诱发β细胞功能障碍，也会抑制β细胞增殖和促进细胞凋亡 ［ 35 ］ 。异位沉积于胰腺的脂肪也可能通过旁分泌作用对β细胞功能产生影响。一方面，胰岛组织周围的脂肪细胞可分泌脂联素、瘦素和炎症因子［如白细胞介素（interleukin，IL-6）］等，这些脂肪因子可与胰岛β细胞上的相应受体结合，从而刺激胰岛素的分泌或调控β细胞的存活 ［ 36 ］ 。另一方面，胰腺脂肪细胞分解后产生的脂肪酸，不仅可与β细胞的脂肪酸受体结合刺激胰岛素分泌，还可能引起内质网应激或间接通过Toll样受体4介导而促进β细胞死亡 ［ 36 ］ 。
4.异位脂肪沉积促进外周胰岛素抵抗：脂肪分解后释放出的FFA和二酰甘油等产物会随着血液循环到达肝脏和骨骼肌等组织中蓄积，二酰甘油可通过激活蛋白激酶θ以破坏胰岛素信号传导及其下游通路的激活，促进全身胰岛素抵抗 ［ 37 ］ 。同时，肝脏内脂肪分解产生的FFA可进一步代谢生成神经酰胺，神经酰胺也能够抑制胰岛素信号传导，促进肝脏胰岛素抵抗的发展 ［ 37 , 38 ］ 。肥胖状态下，脂肪细胞会分泌多种炎症因子，因此患者常见慢性低度炎症状态。其中，促炎性免疫细胞如巨噬细胞和T细胞数量的数量增加，以及编码促炎症蛋白的基因表达增加，均可能促进胰岛素抵抗 ［ 37 ］ 。在不健康的脂肪组织中（如存在纤维化和炎症），脂联素的产生和分泌减少，也可能导致胰岛素抵抗 ［ 39 ］ 。此外，营养过剩带来的脂肪细胞体积急剧增加，可导致脂肪细胞缺氧；而缺氧可刺激脂肪组织的纤维化，并可能抑制脂肪组织支链氨基酸分解，从而诱导胰岛素抵抗 ［ 40 ］ 。
5.异位脂肪沉积的肝胰双循环假说：早在2008年，Taylor ［ 41 ］ 即已提出了“肝胰双循环”假说。在肝循环中，长期能量过剩所致的肝脏脂肪堆积，可能导致胰岛素敏感性降低，不仅促使肝糖生成增加、升高餐后血糖，也促进了肝脏中TG的分泌增加并随血液向机体其他组织输出；而餐后血糖升高也会诱导肝脏脂肪变性 ［ 41 ］ 。在胰腺循环中，来自肝脏的脂肪在胰腺中积累，导致葡萄糖调节功能受损，最终引发糖尿病的发生 ［ 41 ］ 。反之，限制能量则能够逆转上述过程，改善肝脏胰岛素抵抗，恢复胰岛β细胞功能，最终恢复葡萄糖稳态 ［ 42 ］ 。多项研究结果均表明，长期摄入过多能量以及肝脏、胰腺异位脂肪沉积可能是糖尿病发病的根本原因 ［ 43 ］ 。Gerst等 ［ 44 ］ 还发现，人类脂肪胰和脂肪肝之间存在代谢串扰：从脂肪肝中释放的胎球蛋白A和棕榈酸可增加胰腺脂肪细胞中的炎症因子水平（如IL-6），胎球蛋白A可能损害葡萄糖诱导的胰岛素分泌。
除上述假说外，也有观点认为某些情况下（如胰岛素抵抗、糖尿病和肥胖症）出现的代谢灵活性受损，增加了脂肪酸向肝脏、胰腺和骨骼肌等非脂肪组织的全身性输送，也可能是异位脂肪沉积的原因之一 ［ 45 ］ 。
四、消除异位脂肪沉积——T2DM的重要治疗策略
体重管理已成为公认的T2DM管理的重要目标之一，且减重干预也有助于消除异位脂肪。
1.生活方式干预及代谢手术：生活方式干预可带来降糖、减重、缓解糖尿病及改善T2DM患者心血管风险因素等多方面的临床获益，也可以在一定程度上改善内脏/异位脂肪沉积。Re-TUNE研究 ［ 46 ］ 中，超重或正常体重的T2DM患者在达到糖尿病缓解和改善胰岛素敏感性的同时，肝脏和胰腺脂肪含量均会随着时间推移而显著下降。Al-Mrabeh等 ［ 47 ］ 的研究表明，T2DM患者经饮食干预减重后，肝脏和胰腺脂肪含量及极低密度脂蛋白-TG的生成均减少，并在糖尿病缓解24个月后维持正常水平；且胰腺脂肪含量变化与血浆极低密度脂蛋白-TG的变化呈正相关。基于DiRECT研究的分析发现，生活方式干预减重带来的糖尿病缓解可逆转T2DM的胰腺异常形态，使胰腺体积显著增加 ［ 48 ］ 。生活方式干预对血糖控制的改善可能得益于其能够改善β细胞功能、提高胰岛素敏感性、减少低度炎症和减轻体重等 ［ 49 , 50 ］ 。然而迄今为止的各种饮食干预模式的研究均为短期研究，其治疗周期仍需更多研究验证。每周进行约300 min的中等强度的耐力活动或150 min更高强度的运动，可能显著减少内脏脂肪并有利于预防减重后的体重反弹 ［ 51 ］ 。
代谢手术治疗不仅可以减少总脂肪含量，也可能对改善内脏脂肪和异位脂肪有益：有研究显示，接受胃旁路手术后，T2DM患者胰岛内TG含量明显下降 ［ 52 ］ ；且在接受代谢手术后实现T2DM缓解的患者中，其VAT/SAT的比值（评估代谢健康的重要指标）也较未实现缓解的患者更低 ［ 53 ］ 。现有的证据表明，T2DM合并肥胖的患者接受代谢手术治疗可带来强效降糖、减重以及一定的降压、减脂等作用 ［ 54 , 55 ］ 。同时，代谢手术也可能改善葡萄糖稳态、减少T2DM微血管和大血管并发症等 ［ 56 ］ 。代谢手术不仅改善全身（肌肉、脂肪和肝脏等）的胰岛素敏感性，调节血糖和胰岛素水平；还可导致餐后多种肠道肽、胆汁酸和成纤维细胞生长因子19水平升高，进而影响葡萄糖代谢 ［ 56 ］ ；这些可能是其带来多方面临床获益的重要机制。然而，并非所有患者都符合代谢手术标准，且术后可能存在并发症风险（出血、伤口感染、伤口溃疡等），或带来营养不良等问题 ［ 57 ］ 。此外，近年来临床上出现的微创减重手段（如胃内球囊治疗、内镜下代谢手术等）因手术费用相对较高且大多数未进入国内医保报销范畴而受限；较为流行的抽脂、溶脂等美容手术也未见对内脏脂肪或代谢健康有益，且存在感染等手术并发症或皮肤/神经损伤风险 ［ 58 , 59 ］ 。
2.减重或增肌药物：减肥药物奥利司他是一种脂肪酶抑制剂，可较安慰剂显著降低肥胖患者的内脏脂肪和全身脂肪含量，并具有一定的改善T2DM合并肥胖患者的胰岛素敏感性 ［ 60 ］ 、降低餐后血脂和FFA的作用 ［ 61 ］ 。然而由于存在胃肠道不良反应（油性大便、脂肪泻等），限制了该药的广泛使用。近年来正在开发的增肌药物，如bimagrumab，可通过阻断激活素Ⅱ型受体信号传导，使T2DM合并超重/肥胖患者在48周内显著减少总体脂肪量、增加瘦体重和改善代谢；该药最常见不良反应为轻度腹泻和肌肉痉挛 ［ 62 ］ 。
3.口服降糖药物：不同机制降糖药物对体重存在不同方向的影响，部分降糖药物兼具减重作用，包括减轻体脂、降低VAT含量等。研究表明，钠-葡萄糖共转运蛋白2（sodium-glucose transport protein 2，SGLT2）抑制剂（如恩格列净、鲁格列净等）可改善T2DM患者的脂肪分布或降低VAT含量 ［ 63 , 64 ］ 。临床试验中SGLT2抑制剂的治疗周期为12~52周，临床实际使用中应个体化综合考虑；此类药物最常见的不良反应为泌尿生殖系统感染（频繁但通常轻微）。SGLT2抑制剂用于T2DM患者的治疗大多数已进入中国医保目录，如达格列净、恩格列净、卡格列净等（鲁格列净尚未在国内获批） ［ 65 ］ 。近年来，桑枝总生物碱也被发现可改善血糖，且该药兼具改善空腹或餐后血脂的疗效 ［ 66 ］ 。随着过氧化物酶体增殖激活受体全激动剂的研发，在非酒精性脂肪性肝炎（包括合并T2DM）患者中，此类药物在降低肝酶水平及改善血脂、炎症和纤维化生物标志物方面的作用已得到初步证实 ［ 67 ］ 。噻唑烷二酮类降糖药物及胰岛素治疗在改善T2DM患者血糖控制的同时则可能增加体重，噻唑烷二酮类药物还可能增加SAT、体脂总量、腰围或BMI等 ［ 68 ］ 。此外，葡萄糖激酶激活剂多格列艾汀的降糖作用已被证实，但该药治疗也可能与TG显著升高、高脂血症发生率增加和体重增加有关 ［ 69 ］ 。
4.胰高糖素样肽-1（glucagon-like peptide-1，GLP-1）受体激动剂：我国的研究表明，与二甲双胍相比，聚乙二醇洛塞那肽制剂治疗T2DM患者16周可使糖化血红蛋白（glycated hemoglobin A 1c，HbA 1c）降低1.22%，并显著改善腰围、VAT、血压和血脂水平等心血管风险因素指标 ［ 70 ］ 。T2DM患者接受贝那鲁肽（0.1 mg）治疗3个月，体重和HbA 1c均较基线有所下降；同时，该药也可带来显著的降低VAT和SAT含量的作用 ［ 71 ］ 。荟萃分析证据表明，在接受利拉鲁肽和艾塞那肽治疗后，T2DM患者的VAT和SAT也均有所下降 ［ 72 ］ 。而另一项研究则发现，利拉鲁肽治疗超重/肥胖患者的VAT/SAT比值较安慰剂并无明显变化 ［ 73 ］ 。司美格鲁肽1.0 mg治疗40周可使T2DM患者减重达6.5 kg，HbA 1c降低1.8% ［ 51 ］ 。近期研究还发现，司美格鲁肽可降低T2DM合并肥胖患者的心外膜脂肪厚度 ［ 74 ］ ，降低T2DM患者肝脏脂肪百分比和VAT含量，且较基线显著降低VAT/SAT比值（ P<0.05） ［ 75 ］ 。在Petralli等 ［ 76 ］ 的研究中，司美格鲁肽可降低伴有代谢功能障碍相关性脂肪性肝病的T2DM患者的IL-18（ P=0.0002）水平。研究发现，GLP-1受体激动剂不仅改善血脂水平，还能降低促炎脂肪因子水平、减少炎症基因的表达，并通过降低脂肪细胞的内质网应激而改善脂肪细胞功能和新陈代谢 ［ 77 ］ 。GLP-1受体激动剂治疗T2DM患者最常见的不良反应为胃肠道反应（如恶心、呕吐、腹泻等）。目前，部分GLP-1受体激动剂用于T2DM人群的治疗已进入中国医保目录 ［ 65 ］ 。
5.葡萄糖依赖性促胰岛素多肽（glucose-dependent insulinotropic polypeptide，GIP）/GLP-1受体激动剂：在GIP/GLP-1受体激动剂替尔泊肽的SURPASS-3 MRI子研究中发现，该药不仅降低T2DM患者腰围，还降低了VAT体积、肝脏脂肪含量和大腿肌肉脂肪浸润程度 ［ 78 , 79 ］ ；同时，替尔泊肽5、10、15 mg剂量组的VAT/SAT比值均较基线明显改善（ P=0.001 4； P<0.000 1； P<0.000 1） ［ 78 ］ 。替尔泊肽可以通过非体重依赖的方式增加胰岛素敏感性，从而可能带来更强、更持久的改善脂质代谢和内脏脂肪的疗效 ［ 80 ］ 。SURPASS系列等研究已证明了该药在改善T2DM患者血糖控制和体重方面的显著疗效，替尔泊肽5~15 mg治疗40周可使T2DM患者减重达7.8~12.4 kg，HbA 1c降低达2.09%~2.46% ［ 51 ］ ；且该药对T2DM合并肥胖患者的心血管健康也具有潜在的有益影响 ［ 81 ］ 。SYNERGY-NASH研究 ［ 82 ］ 结果显示，替尔泊肽可使44%~62%伴有中重度肝纤维化的代谢功能障碍相关性脂肪性肝炎患者达到“炎症缓解且肝纤维化未恶化”。此外，一项基于替尔泊肽Ⅱ期研究的事后分析发现，接受该药的T2DM患者可较基线和安慰剂降低YKL-40、细胞间黏附分子1、瘦素和高敏C反应蛋白等炎症、内皮功能障碍相关的生物标志物水平 ［ 83 ］ 。在T2DM或肥胖患者的治疗中，替尔泊肽最常报告的不良事件为胃肠道反应和食欲下降，且胃肠道事件发生率通常与司美格鲁肽相似 ［ 84 ］ 。该药目前已在中国获批。
6. GIP/GLP-1/胰高糖素受体激动剂：靶向GIP/GLP-1/胰高糖素三重受体发挥协同作用的retatrutide，目前已完成了多项Ⅱ期临床研究，初步证明了该药（1~12 mg）在肥胖、T2DM以及NAFLD患者的治疗中具有明显减重、降糖和降低肝脏脂肪含量疗效：接受retatrutide治疗24周的肥胖患者可减重达7.2%~17.5%，48周时实现减重8.7%~24.2% ［ 85 ］ ；T2DM患者治疗后24周HbA 1c降低了0.43%~2.02% ［ 86 ］ ；在肥胖合并NAFLD亚组人群中，相比安慰剂，retatrutide（1、4、8、12 mg）治疗24周可降低患者相对肝脏脂肪含量达42.9%~82.4%（均 P<0.001） ［ 87 ］ 。该药在上述患者的治疗中报告的最常见不良事件通常为轻至中度的胃肠道不良事件（如恶心、腹泻、呕吐和便秘等） ［ 85 , 86 ］ 。
综上，内脏/异位脂肪与糖尿病发生及血糖控制之间具有显著相关性，前者可导致胰岛素抵抗、损害胰岛β细胞功能和胰岛素分泌、影响肝脏糖代谢，从而在糖尿病的发生发展中发挥重要作用，但未来仍需开展更多的研究来验证。当前糖尿病患者的体重管理也应关注内脏脂肪和异位脂肪的变化，能够减少内脏或异位脂肪组织的干预手段可能更有助于改善T2DM血糖控制和降低心血管等并发症风险。
利益冲突 所有作者声明无利益冲突
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