1型糖尿病（type 1 diabetes mellitus，T1DM）是一种以胰岛β细胞破坏为特征的自身免疫性疾病 ［ 1 ］ ，患者需终身使用外源性胰岛素治疗。T1DM患者发病时常伴有体重的下降，但近年来流行病学发现，T1DM患者中超重或肥胖的比率逐渐上升 ［ 2 ］ 。T1DM与超重肥胖的相互作用及其所带来的危害需要引起人们的关注。本文综述了T1DM合并超重或肥胖的临床研究，旨在为T1DM合并超重或肥胖的临床诊治提供指导。
一、T1DM合并超重或肥胖的流行病学
T1DM患者合并超重或肥胖的流行病学研究数据有限，且患病率在不同地区各有不同。美国国家健康访谈调查（national health interview survey，NHIS）2016年至2021年的数据显示，美国T1DM成人患者超重或肥胖率为62%，与健康成年人（64%）几乎相同 ［ 3 ］ 。在欧洲地区，瑞典T1DM患者超重率为33.2%，肥胖率为8.3%，其平均体重指数（body mass index，BMI）从1998年的24.7 kg/m 2增加至2012年的25.7 kg/m 2［ 4 ］ 。西班牙T1DM儿童和青少年患者的超重或肥胖患病率在1986年为11.9%，2007年增至41.7%，2018年为34.8%，总体患病率为30.2% ［ 5 ］ 。来自澳大利亚的临床研究数据显示，T1DM儿童和青少年的超重或肥胖综合患病率为37%，而同年龄段健康人群为24% ［ 6 ］ 。随着T1DM病程的进展，其合并超重肥胖的患病率也明显增加。美国青少年在T1DM诊断后的5年内，超重肥胖率由35.5%增长至52.8% ［ 7 ］ 。
此外，随着经济发展及生活方式的改变，超重和肥胖已经成为一个发生率不断上升的全球性健康问题 ［ 8 ］ 。儿童青少年时期的超重和肥胖会增加其成人时期T1DM的发病率 ［ 9 ］ 。一项关注BMI与T1DM相关性的研究表明，与BMI在正常范围内的青少年相比，肥胖青少年T1DM发病风险增加1倍 ［ 10 ］ 。但目前缺乏中国T1DM患者合并超重或肥胖长期随访的流行病学数据。
二、T1DM合并超重或肥胖的影响因素
1.胰岛素强化治疗：糖尿病控制和并发症试验（diabetes control and complications trial，DCCT）表明，胰岛素强化治疗在降低患者糖化血红蛋白的同时伴随着体重增加的不良后果，治疗期间糖化血红蛋白的下降幅度越大，BMI增加的幅度则越大 ［ 2 ］ 。此外，有研究分析了T1DM患者BMI的影响因素，结果显示胰岛素使用剂量增加是影响BMI的独立因素 ［ 11 ］ 。
2.饮食行为紊乱：对食物和血糖调节的过分关注可能会导致T1DM患者饮食行为紊乱（disordered eating behaviors，DEB），DEB影响10%~30%的T1DM患者，研究证实，T1DM患者的DEB程度与BMI呈正相关 ［ 12 ］ 。此外，低血糖是T1DM患者常见的急性并发症之一，约92%的T1DM患者曾发生低血糖 ［ 13 ］ 。为了预防或缓解低血糖，患者会本能地大量摄入高糖食物，如糖果、甜点等，这种补偿性过度进食会直接导致患者体重迅速增加。
3.心理因素：T1DM患者的发病高峰是10~14岁，频繁的血糖监测及胰岛素注射可能增加年轻T1DM患者的心理负担。T1DM患者心理健康的研究表明，社会心理因素如抑郁状态、压力与超重和肥胖相关 ［ 14 ］ 。此外研究表明，22%的T1DM患者因焦虑抑郁而服用药物，而体重增加是这类药物常见的副作用，这同样增加了T1DM患者超重肥胖的发病率 ［ 15 ］ 。
4.性别：T1DM合并超重肥胖的患病率在性别方面存在差异。澳大利亚研究显示，5~30岁年龄段的T1DM女性超重或肥胖率均高于普通人，在男性中，仅在5~8岁年龄段中观察到超重或肥胖率的上升 ［ 6 ］ 。巴西的流行病学数据显示，25.9%的T1DM患者合并超重或肥胖，其中60%的超重或肥胖患者为女性 ［ 16 ］ 。引起性别差异的原因尚不明确，可能与代谢水平、脂肪分布等因素相关 ［ 17 ］ 。
5.年龄：随着年龄的增长，人体的新陈代谢速度逐渐减慢，这会导致体重的增长。西班牙一项研究表明，T1DM合并肥胖患者平均年龄为53.6岁，而非肥胖患者平均年龄为47.7岁 ［ 18 ］ 。此外，处于生长发育高峰的青春期需要消耗大量能量满足身体的代谢需求，较成年人有更高的新陈代谢水平，因此其超重肥胖率相对较低。澳大利亚研究表明，5~16岁的T1DM患者超重肥胖率为37%，明显低于18~30岁T1DM患者（54%） ［ 6 ］ 。
6.种族：在T1DM患者中同样可以观察到种族差异对超重肥胖的不同影响。一项大型队列研究显示，T1DM患者的血糖和身体质量指数Z评分综合轨迹存在显著的种族差异，黑人较白人更可能出现血糖控制差和肥胖 ［ 19 ］ 。来自T1D Exchange Clinic Registry的数据显示，在T1DM人群中，超重肥胖率最低的是非西班牙裔/拉丁裔白人（34.1%），而西班牙裔/拉丁裔患者的超重肥胖率高达46.1% ［ 20 ］ 。中国T1DM发病率在不同民族中有差别，但缺乏合并超重或肥胖的相关研究。
7.环境因素：T1DM患者的发病年龄通常较小，家庭、学校等环境对其的影响不可忽视。研究发现父母的受教育程度低、家庭经济状况差、个人生活习惯、当地医疗水平等均可能影响T1DM患者的体重 ［ 2 ］ 。
三、T1DM合并超重或肥胖的机制
1.高胰岛素血症：生理状态下，胰岛素由胰腺分泌至门静脉，约半数被肝脏降解，而T1DM患者皮下注射的胰岛素直接吸收入血，在促进脂肪组织合成和储存之后缓慢进入肝脏降解，这延长了胰岛素的半衰期，导致外周高胰岛素血症 ［ 2 ］ 。高胰岛素血症干扰线粒体功能并增强氧化应激，长此以往导致体重增加 ［ 21 ］ 。
2.胰岛素抵抗：胰岛素强化治疗会导致胰岛素受体下调，降低机体对胰岛素的敏感性，从而产生胰岛素抵抗 ［ 22 ］ 。为了达到更好的血糖控制，需要增加患者的胰岛素剂量，这进一步加剧了体重增加问题。此外，肥胖导致的慢性低度炎症会干扰胰岛素介导的磷脂酰肌醇-3-激酶通路，进一步增强胰岛素抵抗，并形成恶性循环 ［ 23 ］ 。
3.遗传学：一些肥胖相关的基因，如 FTO基因控制食欲和饮食行为，其多态性与T1DM儿童较高的BMI相关 ［ 9 ］ 。此外，与2型糖尿病（type 2 diabetes mellitus，T2DM）相关的 TCF7L2基因，在T1DM的遗传学也起着一定作用， TCF7L2变异携带者在诊断T1DM时的发病机制一定程度上与T2DM类似 ［ 24 ］ ，其对T1DM合并超重或肥胖的影响有待更深入的研究。
4.肠道微生物：短链脂肪酸是肠道微生物的代谢终产物，其中的主要成分丁酸盐具有抗炎作用，可以缓解与肥胖相关的代谢紊乱 ［ 25 ］ 。研究表明，T1DM患者肠道中产丁酸盐相关菌类减少，导致黏蛋白合成不足，不能维持肠道上皮细胞的完整性 ［ 26 ］ ，进而影响能量稳态。肠道微生物与T1DM和肥胖的相关性多在动物模型中验证，需要进一步进行临床研究。
四、T1DM合并超重或肥胖的不良后果
1.糖尿病急性并发症：超重和肥胖会影响胰岛素治疗的依从性。对美国341例女性T1DM患者的研究表明，31%的女性患者有减少胰岛素剂量行为，其中一半患者的目的是控制体重，这增加了糖尿病急性并发症如酮症酸中毒（diabetic ketoacidosis，DKA）的风险 ［ 27 ］ 。
2.糖尿病慢性并发症：25.5%的T1DM患者同时存在胰岛素抵抗，体重增加是T1DM患者胰岛素抵抗的重要原因，T1DM患者较高的胰岛素抵抗水平与大血管和微血管并发症相关，影响患者的长期预后 ［ 28 ］ 。对瑞典26 125例T1DM患者的随访研究显示，BMI<25.0 kg/m 2患者的主要心血管疾病发病率为4.99%，而超重患者发病率为6.58%，肥胖患者为6.94% ［ 4 ］ 。此外，相较于BMI正常的T1DM患者，肥胖T1DM患者的视网膜病变发生率显著升高（分别为31%和16%），神经病变发生率也展现出相似的趋势（分别为26%和12%） ［ 15 ］ 。T1DM患者的肥胖与慢性肾脏疾病的患病风险也明显相关，T1DM合并肥胖的患者发生低肾小球滤过率的风险是非肥胖T1DM患者的1.5倍 ［ 29 ］ 。
3.双重糖尿病：双重糖尿病（double diabetes，DD）指出现胰岛素抵抗、超重肥胖等临床特征的T1DM患者，随着T1DM患者中超重肥胖率的升高，DD的患病率也在不断升高。DD不但增加了血糖控制难度，还增加了T1DM患者高血压、高脂血症及糖尿病大血管并发症的风险 ［ 21 ］ 。
4.癌症：T1DM患者较健康人群的患癌风险更高，对DCCT研究的分析显示，约7%的T1DM患者在随访期间确诊为癌症，使用高剂量日均胰岛素（>0.8 U/kg）的患者患癌风险更高 ［ 30 ］ 。目前缺乏评估肥胖在T1DM患者患癌风险中作用的相关研究，但既往研究清楚地表明，超重和肥胖是乳腺癌、结直肠癌、肾癌等癌症的重要风险因素 ［ 2 ］ ，不能忽视其在T1DM患者中的致癌作用。
五、T1DM合并超重或肥胖的干预措施
（一）运动和饮食疗法
1.饮食：瑞典一项研究表明，碳水化合物占比30%饮食可降低T1DM患者平均血糖水平、控制血糖波动范围，并且不会增加低血糖和DKA的风险 ［ 31 ］ ，这减少了患者预防性摄入食物的可能，有利于体重管理。美国糖尿病学会更认可个性化饮食，即根据代谢状态、临床目标、个人喜好和社会文化差异制订自己的饮食计划。因此，T1DM患者应该尝试探索一个适合自己的“适度”碳水饮食方案，并且该方案易于长期坚持，以期达到降低平均血糖、减轻体重的同时，不增加低血糖的风险。
2.运动：运动是减轻体重的重要途径，其在治疗和预防肥胖的重要性已经得到了很好的验证。与健康同龄人相比T1DM患者的运动是减少的，更倾向于久坐，这增加了T1DM患者体重升高的风险。此外，中国的T1DM青少年表现出心血管疾病的早期迹象，而规律的体力锻炼在控制体重的同时，有助于预防心血管疾病的发生和改善血脂水平 ［ 32 ］ 。目前缺乏针对T1DM患者体重管理的具体建议。来自1型糖尿病与肥胖共病管理联盟（advancing care for type 1 diabetes and obesity network，ACT1ON）的研究数据显示，在T1DM超重或肥胖的年轻人中，中至剧烈的体力活动可能增加血糖控制不佳的风险 ［ 33 ］ 。这表明T1DM患者运动过程中代谢调节的能力较差，虽然适度而规律的体力活动对T1DM患者控制体重有益，但运动时需注意低血糖的发生。
（二）持续葡萄糖监测技术
持续葡萄糖监测（continuous glucose monitoring，CGM）技术广泛应用于T1DM患者的治疗中。新型动态血糖监测技术可以更好地指导饮食及胰岛素的使用，减少低血糖及长期并发症的发生，更有利于糖尿病患者的体重控制。此外，临床研究证实，实时动态血糖监测系统（real-time continuous glucose monitoring，rtCGM）可以更好地监测运动时的血糖，对于指导T1DM患者的运动及控制体重具有重要临床意义 ［ 34 ］ 。
（三）药物辅助治疗
1.二甲双胍：我国尚未批准二甲双胍用于T1DM的治疗，但对于10岁以上的超重或肥胖T1DM患者可酌情使用 ［ 35 ］ 。对包含10项随机对照试验（包括539例青少年患者）的荟萃分析表明，T1DM青少年患者接受二甲双胍治疗3个月后BMI显著降低，但在6个月和9个月时，BMI虽然有所降低但并无统计学意义 ［ 36 ］ ，这表明二甲双胍的减肥效果可能是短暂的。尽管二甲双胍对T1DM合并肥胖患者的长期效果尚不明确，但其对胰岛素敏感性的改善、短期内糖化血红蛋白和体重的降低作用是值得进一步研究的。
2. 钠-葡萄糖共转运蛋白2（sodium-glucose co-transporter 2，SGLT2）抑制剂：SGLT2抑制剂的作用机制是减少近端肾小管重吸收葡萄糖，继而引起葡萄糖从肾脏排泄增加。虽然SGLT2没有被批准在T1DM中应用，但是因为其有减重作用，部分临床试验将SGLT2抑制剂作为辅助用药联合胰岛素治疗T1DM患者。结果显示与对照组相比，SGLT2抑制剂可明显促进体重减轻。在一项为期52周的双盲试验中，随机给予793例T1DM患者安慰剂和索格列净200 mg或400 mg，200 mg索格列净组在第24周和第52周时体重分别下降了2.35 kg和3.14 kg ［ 37 ］ 。400 mg索格列净组与安慰剂组相比在24周时差异为3.45 kg，第52周时差异为4.32 kg。虽然索格列净联合胰岛素治疗对持续降低体重、减少胰岛素剂量有益，但发生DKA的概率较安慰剂组增加了3%~4%。此外，在其他SGLT2抑制剂的诸多试验中，均报道了较对照组高的DKA发生率 ［ 38 ］ 。因此SGLT2抑制剂在T1DM合并超重或肥胖人群中的适用性有待进一步的大样本临床研究证实。
3.胰高糖素样肽-1（glucagon-like peptide-1，GLP-1）受体激动剂：GLP-1受体激动剂已经获批用于T2DM的超重或肥胖个体，研究显示其对T1DM患者同样具有良好的减重效果 ［ 39 ］ 。84例超重或肥胖的T1DM患者随机接受安慰剂或1.8 mg/d利拉鲁肽治疗6个月后，两组低血糖持续时间没有差异，而利拉鲁肽治疗组体重下降了4.2 kg，且通过腹部多层核磁共振成像发现约82%的体重减轻可归因于脂肪量减少 ［ 40 ］ 。小样本临床研究表明，使用抑胃肽/GLP-1受体双激动剂替尔泊肽1年后T1DM患者体重减轻18.5%，但需要进一步的大样本研究证实其在T1DM患者中的安全性 ［ 41 ］ 。同时实现血糖和体重的控制对T1DM患者的长期治疗具有重要意义。
4.胰淀素类似物：普兰林肽是一种胰淀素类似物，2017年美国食品和药品监督管理局批准普兰林肽用于T1DM的辅助治疗。研究发现，其在良好控制血糖的同时具有减重效果。80例T1DM患者使用普兰林肽联合胰岛素治疗16周后，与仅使用胰岛素治疗的患者相比，前者体重下降2.1 kg，且餐时胰岛素剂量减少21%，这进一步减轻了患者的减重负担 ［ 42 ］ 。这种联合治疗为T1DM患者提供更多的治疗选择，尤其是在体重管理和血糖控制方面。
（四）减重代谢手术
减重代谢手术可以明显改善血糖水平和体重，但其用于T1DM患者治疗的相关研究有限。一项对387例T1DM患者进行减重手术的分析显示，在长达9年的随访时间里，手术队列中的患者平均体重减轻39 kg，同时降低了患者心血管死亡、心力衰竭和卒中住院的风险 ［ 43 ］ 。但血糖控制没有改善，术后低血糖风险升高。因此，对于饮食、锻炼和药物辅助治疗无法逆转的T1DM合并肥胖患者，减重手术或许是一种可行的解决方案，但减重手术在T1DM患者中的应用仍需大规模和更长期的研究，且应充分考虑术后DKA和低血糖发作的风险。
六、展望
T1DM患者超重或肥胖率正在增加并且日益受到关注，如何同时实现血糖和体重控制存在很大挑战。出于对体重增加所带来的不良代谢后果考虑，所有患者均应进行多方面的生活方式干预，包括适量碳水饮食、适度且规律的体力活动，必要时可考虑辅助药物治疗。在进行体重管理时，需要特别注意安全性问题，尤其是减重可能带来的风险，如DKA、低血糖。未来期望进行更多的国际大样本临床研究，对T1DM患者进行更科学的体重管理和治疗指导。
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