2型糖尿病（T2DM）相关慢性肾脏病（CKD）是全球公共卫生的重大挑战。约40%的T2DM患者会进展为CKD，导致心血管事件风险增加3倍、终末期肾病（ESRD）风险增加10倍，成为过早死亡的主要原因之一^[1]。然而，传统管理存在两大瓶颈：

• 筛查不足：全球仅30%~50%的糖尿病患者接受尿白蛋白/肌酐比值（UACR）检测，中国基层筛查率更低^[2]；
• 治疗延迟：当UACR≥30 mg/g时，肾单位损伤已超50%，但临床常因无症状而延误干预^[3]。

2025年欧洲肾脏病学会年会（ERA）公布的CONFIDENCE研究，首次证实非甾体类盐皮质激素受体拮抗剂（nsMRA）非奈利酮联合钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂（SGLT2i）恩格列净在早期T2DM相关CKD患者中可实现协同增效、安全可控，为突破当前疾病管理困境提供了关键证据^[4]。本刊特邀同济大学附属东方医院冯波教授和上海市第一人民医院彭永德教授从多维角度深入解析CONFIDENCE研究数据及其对未来临床实践的影响。

一、疾病认识再深入——从“微量白蛋白尿”到“心肾风险预警”

冯波教授强调，UACR≥30 mg/g是T2DM相关CKD不可忽视的“警戒线”，糖尿病肾病早期是“沉默的杀手”。当估算肾小球滤过率（eGFR）降至60 ml/min/1.73m²时，患者肾单位已丧失50%以上；而UACR≥30 mg/g，则意味着血管内皮与肾小球结构损伤已隐匿发生，此时患者心肾事件风险显著攀升^[1]。基于此，临床实践中可通过定期筛查UACR和eGFR实现疾病早期监测。在肾损伤早期（UACR≥30 mg/g）迹象出现时采取干预措施，以减缓疾病进展。近年来的研究进展不断刷新传统认知：

• 风险控制关口前移：美国国家肾脏基金会（NKF）与美国食品药品监督管理局（FDA）将UACR 10~29 mg/g定义为“低水平蛋白尿”，此阶段患者心血管死亡风险已增加40%^[5]；
• 把握重要干预窗口：FIGARO-DKD研究显示，在UACR 30~300 mg/g的微量白蛋白尿阶段启动非奈利酮治疗，可使蛋白尿进展风险降低41%，eGFR下降速度延缓35%^[6]；
• 治疗目标量化：2025美国糖尿病协会（ADA）指南明确提出，UACR≥300 mg/g者需将UACR降低≥30%以延缓CKD进展（证据级别B）^[7]。

因此，为提升疾病管理效率并改善患者临床结局，应重视UACR与eGFR的定期筛查。针对糖尿病肾病的多重病理生理机制，需在肾损伤早期（UACR≥30 mg/g）进行及时干预。然而，当前临床实践受限于传统观念及有效干预手段的缺乏，常面临干预延迟和单药疗效不足的挑战。随着SGLT2i及nsMRA如非奈利酮等创新药物在T2DM相关CKD中的广泛应用及证据积累，探索具有互补机制的药物早期联合治疗是否优于单药治疗显得尤为重要。CONFIDENCE研究为此提供了高级别证据，有望改变未来临床实践。

二、治疗策略进化——CONFIDENCE研究的协同密码

彭永德教授指出，传统的单一通路作用难以遏制糖尿病肾病进展，而阶梯式逐渐加药治疗又容易错失最佳干预窗口。非奈利酮直击炎症纤维化，同时对血流动力学有影响；SGLT2i具有改善肾小球血流动力学、调节代谢紊乱的作用。两者覆盖心肾损害的三大核心驱动因素——血流动力学、代谢和炎症^[8]。CONFIDENCE研究首次为这种联合提供了循证基石，双通路协同覆盖心肾损伤核心机制。

CONFIDENCE研究设计充分体现三大特点：

• 人群精准：纳入818例eGFR 30~90 ml/min/1.73m²、UACR 100~5000 mg/g的T2DM患者，98.4%已接受肾素-血管紧张素系统抑制剂（RASi）治疗；
• 动态剂量：根据基线eGFR水平，非奈利酮个体化给药（eGFR<60 ml/min/1.73m²时，10 mg/d；eGFR≥60 ml/min/1.73m²时，20 mg/d）；
• 终点客观：以UACR从基线到180天的相对变化为主要终点，预设eGFR斜率与安全性分析^[4]。

研究结果令人振奋^[4]（图1）：

• 联合治疗快速起效，UACR持续降低：相比基线，联合治疗组（非奈利酮+SGLT2i）在第14天可使UACR下降24%，第30天下降41%，第90天下降51%，第180天维持52%的降幅；
• 联合治疗协同效应突出：联合治疗组第180天UACR相对基线降幅达52%，与非奈利酮单药及恩格列净单药治疗相比分别额外降低29%和32%（联合 vs. 单药：P<0.001）；
• 联合治疗UACR达标率突出：第180天时，70%患者UACR降幅>30%，64%患者降幅>40%，55%患者降幅>50%；
• 联合治疗安全可控：血钾（K⁺）轻度上升（峰值+0.25~0.35 mmol/L），停药后恢复到基线水平；联合治疗组高钾血症（K⁺>5.5 mmol/L）发生率15.3%，低于非奈利酮单药组（18.6%）；症状性低血压（1.1%）与急性肾损伤（1.9%）发生率低，极少导致停药；治疗初期eGFR出现可逆性波动，收缩压呈预期内降低，提示为肾脏血流动力学因素导致的功能波动，而非实质性肾损伤；无论联合用药还是单药治疗，均未导致非预期的严重不良事件。

图1. CONFIDENCE研究主要结果

A. UACR自基线的变化（全分析人群）；B. 血清钾水平自基线的变化（安全性分析人群）、C. eGFR自基线的变化（安全性分析人群）；D. 收缩压自基线的变化（安全性分析人群）

CONFIDENCE研究数据显示双通路协同治疗策略突破传统局限，覆盖心肾损害三大核心病理生理机制，快速持续降低UACR且安全可控，有望改善现有治疗现状。

三、临床实践变革——推动证据落地

冯波教授强调“CONFIDENCE研究证实，非奈利酮与SGLT2i联合是‘增效不增险’的典范。UACR≥30 mg/g是临床干预的起点，主动联合优于被动观望”。彭永德教授展望“未来需探索联合治疗对硬终点（如ESRD、心血管死亡）的长期影响。但现有证据已指明方向——早期联合、多靶点干预是遏制糖尿病肾病进展的必由之路”。两位教授共同指出，CONFIDENCE研究结果落地执行成为临床实践需聚焦三个核心：

• 筛查标准化：将UACR与eGFR纳入基层常规检测（每3~6个月），UACR≥30 mg/g即启动干预，破除“无症状不治疗”误区。
• 治疗前移与联合强化：对UACR≥100 mg/g者，在RASi基础上同步启动非奈利酮+SGLT2i，突破阶梯治疗延迟瓶颈；非奈利酮可按eGFR分层给药（eGFR<60 ml/min/1.73m²时，10 mg/d；≥60 ml/min/1.73m²时，20 mg/d）达到精准剂量目的。
• 动态安全监测：治疗过程中定期监测K⁺浓度，识别eGFR波动，保障患者安全。

四、结语

非奈利酮通过FIDELIO-DKD、FIGARO-DKD及FIDELITY等研究已证实可显著降低T2DM相关CKD患者的肾衰竭、心血管死亡及心衰住院风险。CONFIDENCE研究进一步突破性证明，非奈利酮联合SGLT2i通过靶向血流动力学异常、代谢紊乱和炎症纤维化的三重病理生理机制，实现协同增效，为早期患者提供叠加的心肾保护。这一策略推动临床实践迈向“筛查-干预-监测”一体化模式——以UACR≥30 mg/g为干预起点，对UACR≥100 mg/g者直接启动RASi+双靶点联合治疗，使UACR迅速达标成为可行目标，同时依托动态安全监测确保治疗可持续性，最终为改善患者长期心肾临床结局开辟新路径。