随着饮食习惯与生活方式的变迁，中国的糖尿病患病率也迅速增加。糖尿病患者长期慢性高血糖所致的多种慢性并发症对健康造成严重危害。根据世界卫生组织的统计数据，2005—2015年，由糖尿病造成的经济负担为 5 577 亿美元，其中 80% 的费用用于并发症的治疗。因此，糖尿病慢性并发症不仅严重影响患者的生活质量，还加重了个人及社会的经济负担，防治糖尿病并发症是临床亟待解决的难题。
多元醇通路过度激活导致组织损伤是多种糖尿病并发症，包括糖尿病神经病变、糖尿病肾脏病、糖尿病视网膜病变、白内障等发生的重要机制之一，而醛糖还原酶在人体内分布广泛，是多元醇通路中的关键限速酶，在高血糖状态下，醛糖还原酶被激活，可出现多元醇代谢通路紊乱。随着对醛糖还原酶结构以及相关机制认识的深入，多种醛糖还原酶抑制剂被研发用于治疗糖尿病并发症，其中依帕司他被证实具有良好的疗效与安全性，不良反应较小［1?2］ 。美国内分泌学会科学声明中指出，醛糖还原酶抑制剂可通过多元醇通路减少葡萄糖通量，从而抑制组织中山梨醇和果糖蓄积［3］ 。《中国糖尿病防治指南（2024版）》［4］ 、《国家基层糖尿病神经病变诊治指南（2024版）》［5］ 等也推荐将醛糖还原酶抑制剂用于治疗糖尿病神经病变。
为了规范醛糖还原酶抑制剂的临床应用，中华医学会糖尿病学分会神经并发症学组组织专家成立编写组，对PubMed、EMBASE、Cochrane Library及中国生物医学期刊文献数据库、中国知网等数据库系统检索，对题目或关键词有“醛糖还原酶抑制剂、 aldose reductase inhibitor”的相关文献及其参考文献进行复习，基于现有国内外临床研究证据（包括随机对照试验、荟萃分析及长期安全性数据等），并结合临床实践经验，撰写了《醛糖还原酶抑制剂临床应用专家建议（2024版）》，系统总结醛糖还原酶抑制剂的药理学机制、循证医学证据及安全性数据，重点阐述其在糖尿病神经病变、糖尿病肾脏病和糖尿病视网膜病变等并发症中的应用原则，旨在为内分泌科、糖尿病专科医师和药剂师等临床合理用药提供科学依据，提高糖尿病并发症的规范化治疗水平。
醛糖还原酶抑制剂的主要种类
醛糖还原酶属于还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸依赖型醛?酮还原酶家族，存在于神经、肌肉、脑、肾脏、胎盘、血管及视网膜等组织中，可催化多种亲水性的醛（包括醛形式的葡萄糖）还原为相应的醇。在生理条件下，醛糖还原酶的活性通常较低，但在高血糖状态下，醛糖还原酶的活性增强，导致大量葡萄糖通过多元醇通路代谢，生成过量的山梨醇。由于山梨醇不易透过细胞膜，其积累会导致细胞内部的渗透压改变，进而影响细胞的功能和结构，这是多种糖尿病并发症（如糖尿病神经病变、糖尿病肾脏病、糖尿病视网膜病变）发生的一个重要机制。抑制醛糖还原酶的活性可以减轻糖尿病患者的症状并延缓糖尿病并发症的进展。
醛糖还原酶抑制剂大致可分为合成抑制剂和天然抑制剂。合成醛糖还原酶抑制剂包括羧酸类和环亚胺类（螺酰脲类、螺酰丁二酰亚胺类），其中羧酸类包括依帕司他、利多司他、泊那司他、托瑞司他等；环亚胺类包括索比尼尔、非达司他、雷尼司他等。天然醛糖还原酶抑制剂包括酚类化合物、抗氧化剂和类黄酮，如绿原酸、维生素 C、槲皮素、水飞蓟素等［6］ 。三种醛糖还原酶抑制剂的药理学特征见表 1。目前依帕司他已在国内上市应用，通过抑制山梨醇的形成，改善糖尿病周围神经病的主观症状（麻木、疼痛）和神经功能异常。
醛糖还原酶抑制剂的药理学作用
醛糖还原酶抑制剂主要是通过抑制醛糖还原酶的活性，从而减少葡萄糖转化为山梨醇的过程。这一作用机制有助于减少高血糖对这些器官的损伤风险，特别是糖尿病微血管并发症。通过阻断醛糖还原酶的活性，醛糖还原酶抑制剂能够防止多元醇通路过度活跃，降低山梨醇和果糖在神经组织中的沉积，改善糖尿病神经病变的症状［7?10］ 。
一、改善氧化应激、炎症与凋亡
研究显示，糖尿病大鼠视网膜局部的氧化应激产物如硝基酪氨酸显著增加，并促进白内障的发生和进展。使用醛糖还原酶抑制剂干预后，硝基酪氨酸水平下降，白内障发生率降低［11］ 。糖尿病大鼠坐骨神经还原型谷胱甘肽减少，8?异前列腺素阳性细胞增加［12］ 。高糖可介导内皮细胞间黏附分子?1、 P 选择蛋白、E?选择素等内皮黏附分子表达增加。醛糖还原酶抑制剂能抑制上述局部氧化应激标记物和炎症因子水平升高。醛糖还原酶也与凋亡相关，如糖尿病大鼠的视网膜中凋亡的 TUNEL 阳性细胞核数量较对照组大鼠增加了4倍，而应用醛糖还原酶抑制剂可部分纠正这种增加［13］ 。在高表达人醛糖还原酶基因的转基因糖尿病大鼠中，胫神经的神经纤维出现凋亡，而凋亡程度较野生型糖尿病大鼠严重［14］ 。应用醛糖还原酶抑制剂干预后，神经纤维细胞凋亡数目显著下降。推测氧化应激、炎症反应和细胞凋亡可能与醛糖还原酶激活有关［15?18］ 。
二、改善微循环功能
醛糖还原酶过度激活可导致体液调节功能障碍，尤其是微循环障碍。糖尿病大鼠肠系膜微血管对如缓激肽、组胺血小板活化因子等生物活性物质的反应性降低，主动脉对去氧肾上腺素反应性下降，血管内皮细胞对乙酰胆碱的舒血管效应减弱［19］ 。应用醛糖还原酶抑制剂可以改善微血管对缓激肽、组胺、血小板活化因子等的反应性，显著增强主动脉对去氧肾上腺素作用导致的最大收缩反应，恢复乙酰胆碱依赖的内皮舒血管效应［20?21］ 。
三、改善能量代谢，恢复Na+ ?K+ ?ATP酶活性
醛糖还原酶的过度激活，将加重糖尿病患者组织的能量代谢障碍。高表达人醛糖还原酶基因的转基因糖尿病大鼠和野生型糖尿病大鼠相比，两种大鼠的Na+ ?K+ ?ATP酶活性均下降，但转基因大鼠胫神经运动神经传导速度减慢更严重。应用醛糖还原酶抑制剂的糖尿病大鼠，其肠系膜微血管对缓激肽、组胺、血小板活化因子等生物活性物质的反应性恢复；但如果在醛糖还原酶抑制剂干预的同时使用 K+ 通道阻滞剂，则醛糖还原酶抑制剂的作用失效。醛糖还原酶的过度激活可能使细胞膜 Na+ ?K+ ?ATP 酶活性下降，影响了细胞功能；醛糖还原酶抑制剂可恢复Na+ ?K+ ?ATP酶活性，使细胞处于超极化状态，细胞功能得到恢复［22?24］ 。
四、改善神经功能
醛糖还原酶抑制剂从 3 个主要途径导致神经组织的直接损伤，包括：（1）神经组织局部血供减少：微电极测定显示糖尿病大鼠的神经内膜血流量明显减少，后者导致神经营养和能量供给减少，影响神经组织的正常生理功能。（2）神经营养因子减少：糖尿病大鼠的膀胱神经生长因子浓度较对照组下降 53%，神经营养因子和神经营养因子受体 p75 基因的表达也显著下降。醛糖还原酶抑制剂干预后，膀胱神经营养因子浓度、神经生长因子和神经营养因子受体 p75 基因的表达均有不同程度的升高。神经生长因子及其受体表达的异常，影响神经纤维正常结构和功能的维持。（3）神经组织变性：链脲佐菌素介导的糖尿病大鼠中，存在髓鞘神经纤维畸形，轴突和髓磷脂区域出现明显萎缩；醛糖还原酶抑制剂治疗可显著降低神经局部山梨醇水平，逆转神经纤维的形态学变化［25］ 。
醛糖还原酶抑制剂的临床应用
一、糖尿病神经病变
1.糖尿病远端对称性神经病变：醛糖还原酶抑制剂在周围神经病变治疗中的疗效确切。
一项日本的多中心、自身前后对照研究纳入了 5 249 例糖尿病患者，在接受依帕司他 150 mg/d 治疗3~12个月后，主观症状（包括自发疼痛、麻木、寒冷和感觉减退）的改善率为75%，神经功能测试（运动神经传导速度、感觉神经传导速度和振动阈值）的改善率为36%［26］ 。
一项针对依帕司他治疗糖尿病周围神经病变的疗效及安全性的系统评价纳入了10个随机对照试验，共 805 例糖尿病周围神经病变患者，分为依帕司他组（419 例）和对照组（386 例），对照组采用维生素 B1、维生素 B12、甲钴胺、脉络宁等治疗，结果显示相较于对照组，依帕司他组对糖尿病周围神经病变症状改善的效果优于对照组（P<0.001），合并 OR（95%CI）为 8.08（5.04~12.94），未报告有明显不良反应［27］ 。
Maladkar等［28］ 的一项前瞻性、开放性、对比性、多中心研究比较了依帕司他和甲钴胺在糖尿病周围神经病变患者中的疗效、安全性和耐受性，该研究纳入242例糖尿病周围神经病变患者，随机接受依帕司他（50 mg，3 次/d）或甲钴胺（500 mg，3 次/d）治疗，随访12周，结果显示，与甲钴胺治疗组相比，依帕司他治疗组的疗效参数（包括感觉丧失、烧灼感、麻木、肌肉痉挛、自发性疼痛、虚弱、腱反射和感觉等）、药物安全性和耐受性均优于甲钴胺组。
一项针对胰激肽原酶肠溶片联合依帕司他胶囊治疗糖尿病周围神经病变患者的疗效及安全性的研究中，纳入了76例糖尿病周围神经病变患者，分为对照组（依帕司他胶囊）和研究组（依帕司他胶囊+胰激肽原酶肠溶片）。结果显示，研究组治疗总有效率为 92.11%（35/38），高于对照组的 73.68% （28/38）；两组全血高切黏度、血浆黏度、全血低切黏度、血细胞比容均低于治疗前，且研究组低于对照组（P<0.05）；研究组改善氧化应激指标和炎性指标水平的效果优于单纯依帕司他胶囊治疗（P< 0.05），均无严重不良反应［29］ 。
一项针对依帕司他联合甲钴胺治疗糖尿病周围神经病变的疗效及安全性的系统评价纳入 5 个随机对照试验，共 436 例糖尿病周围神经病变患者，结果显示，依帕司他及甲钴胺联合应用组对糖尿病周围神经病变症状和体征改善的总有效率优于基础治疗加 B 族维生素组，合并 OR（95%CI）为 4.72（2.77~8.01），未见明显不良反应［30］ 。
李平等［31］ 的一项随机对照多中心临床试验共纳入糖尿病神经病变患者 444 例，其中甲钴胺组 145例、依帕司他组143例、甲钴胺联合依帕司他组156例。主要观察指标包括神经症状、体征评分和神经传导速度测定。结果显示，治疗后 4~12 h，各组神经症状及体征均较治疗前显著改善（P<0.01），依帕司他组及甲钴胺联合依帕司他治疗组神经症状评分改善优于甲钴胺组（P<0.05）；治疗 12 周后依帕司他组及甲钴胺联合依帕司他治疗组神经传导速度较治疗前改善（P<0.05）。提示依帕司他治疗糖尿病神经病变安全有效，在改善神经病变的症状和神经传导速度等方面的疗效均优于传统治疗药物甲钴胺，而两者合用并未显示出更好的治疗效果。
Bril 等［32］ 的一项多中心、随机、双盲临床试验纳入了549例2型糖尿病合并多发性周围神经病变患者，随机分为安慰剂组和雷尼司他组（10、20、 40 mg，1 次/d），随访 52 周。结果显示，雷尼司他对感觉神经（双侧腓肠神经加近端正中感觉神经）传导速度无显著改善，但 20 mg 和 40 mg 剂量组在第 12周以后对糖尿病患者运动神经（腓骨神经、胫骨神经和正中神经）传导速度有显著改善，治疗过程中患者对雷尼司他耐受性良好，未出现不良反应。
Hotta等［33］ 将279例1型糖尿病和2型糖尿病周围神经病变患者随机分为安慰剂组和非达司他组（1 mg，1 次/d），随访 52 周，通过神经电生理检查观察正中神经和胫神经运动神经传导速度等 8 项指标进行疗效评估。结果显示，非达司他治疗组8项神经电生理检查中 5 项明显改善，3 项保持原来水平；但安慰剂组有 1 项指标严重恶化，其他指标无进展或改善。治疗组的足部感觉异常、麻木感、自发性疼痛等自主感觉均显著改善。
2.糖尿病心脏自主神经病变：一项针对醛糖还原酶抑制剂治疗糖尿病心脏自主神经病变的疗效及安全性的系统评价中，共纳入9个随机对照试验和1个非随机对照试验，试验组患者服用依帕司他 150 mg/d 治疗 3 个月。分析结果显示，与安慰剂组相比，醛糖还原酶抑制剂能显著改善至少4个心脏自主神经功能指标，包括静息心率变异（P<0.05）、立卧位第30次与第15次R?R间期比值（P=0.001）、呼气吸气心率比值（P=0.05）、立卧位收缩压变化（P<0.001）。其不良反应主要包括肝脏转氨酶及肌酐轻度升高，恶心、呕吐，皮肤水泡，停药或经对症治疗后均可好转，无严重不良反应［34］ 。
3.糖尿病胃自主神经病变：一项对照研究共纳入 50 例糖尿病合并胃轻瘫患者，所有患者均采用口服降糖药治疗，对照组（25 例）给予莫沙比利治疗，试验组（25 例）给予依帕司他治疗，结果显示，相比于促胃动力治疗，依帕司他可显著改善胃轻瘫患者的消化道症状［35］ 。
二、糖尿病肾脏病一项研究中纳入了65例早期2型糖尿病患者，对照组（33例）接受阿卡波糖以及羟苯磺酸钙胶囊治疗，试验组（32 例）在基础治疗上联合依帕司他治疗。结果显示，依帕司他可影响炎症介质的释放，从而降低患者炎症指标，改善糖尿病患者肾功能［36］ 。一项针对 2 型糖尿病合并微量白蛋白尿患者的研究中，通过年龄和体重指数配对，将患者分为依帕司他治疗组和对照组，随访5年，结果显示，对照组微量白蛋白/肌酐比值增加了 2.67 倍，而依帕司他 150 mg/d治疗组微量白蛋白/肌酐比值无明显增加；酶标法测定两组相应的肌酐倒数均明显降低，但依帕司他组减少程度显著小于对照组［37］ 。以上结果提示，醛糖还原酶抑制剂应用于早期糖尿病肾脏病患者可一定程度上抑制肾脏疾病的进展。
三、糖尿病视网膜病变一项纳入了 83例糖尿病视网膜病变患者的对照研究中，给予所有患者控制血压、血糖、抗血小板等常规治疗，对照组（41 例）采用康柏西普眼用注射液治疗，试验组（42 例）在对照组基础上联合依帕司他片，两组患者均连续治疗 3 个月。结果显示，依帕司他联合康柏西普眼用注射液对糖尿病视网膜病变患者最佳矫正视力、黄斑中心视网膜厚度水平的影响及安全性更好［38］ 。
四、糖尿病足一项纳入 80 例糖尿病足患者的回顾性分析中，对照组（37 例）接受常规综合治疗，试验组（43 例）在对照组治疗基础上联合依帕司他治疗，比较两组患者治疗前后血清炎症因子变化、肉芽组织分级及疗效、伤口愈合时间、住院时间及不良反应（包括恶心呕吐、头晕、头痛、瘙痒等）情况。结果显示，依帕司他治疗糖尿病足有效，可降低血清炎症因子水平，缩短伤口愈合和住院时间，促进肉芽生长和恢复，且不增加不良反应［39］ 。
五、糖尿病心肌病Johnson 等［40］ 将 2 型糖尿病合并神经病变且心脏舒张最大充盈率下降或心脏射血分数下降的患者随机分为唑泊司他治疗组和安慰剂组，随访 1年，结果显示，治疗组静息状态下左室射血分数、心输出量、左室每搏输出量及运动状态下左室射血分数均明显改善，且疗效独立于血压、胰岛素使用及基线状态下的异常心率变异性；运动状态下安慰剂组的心输出量、每搏输出量和舒张末期容积均下降。提示醛糖还原酶抑制剂抑制甚至部分逆转了 2型糖尿病心脏功能的恶化，其机制可能与心肌脂肪酸氧化的减少有关。
醛糖还原酶抑制剂种类有很多，目前在国内上市获批的是依帕司他。通常成人剂量为每次 50 mg，3次/d，于饭前口服，标准疗程至少3个月。
醛糖还原酶抑制剂的不良反应及安全性
已上市的化学合成的醛糖还原酶抑制剂有依帕司他、阿司他丁、泊那司他、索比尼尔和托瑞司他，其中依帕司他是唯一在日本、印度和中国被批准用于糖尿病神经病变对症治疗和管理的醛糖还原酶抑制剂［13］ 。基于依帕司他的临床试验和上市后监测的文献报道，在 8 498 例患者中共有 119 例（1.4%）149例次不良反应（包括临床实验室检查异常）。其中肝功能异常32例（0.4%），主要是丙氨酸转氨酶、天门冬氨酸转氨酶升高，腹痛9例（0.1%），恶心 9例（0.1%）及倦怠感 6例（0.07%）等。在一项为期3年的多中心临床试验中，长期给予依帕司他可显著延缓糖尿病性神经病变的发展，改善疾病的相关症状，且无严重不良反应［41］ 。根据6项临床试验的数据，50 mg剂量的依帕司他（3次/d）可改善运动和感觉神经传导速度，改善主观神经病变症状，并伴有轻微不良反应［42］ 。综上，糖代谢的多元醇通路与糖尿病神经病变、肾脏病变、视网膜病变等糖尿病慢性并发症密切相关。而醛糖还原酶是多元醇通路的限速酶，大量证据表明，醛糖还原酶抑制剂可有效改善机体多元醇代谢通路异常，从而达到治疗和延缓糖尿病并发症的目的。依帕司他在糖尿病神经病变、肾脏病和视网膜病变等糖尿病并发症研究中显示出良好的疗效和安全性，积累了一定的循证医学证据。今后还需要更多的研究，为临床医疗工作者提供全面、科学和客观的用药指引，帮助更多患者从醛糖还原酶抑制剂治疗中获益。
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