糖尿病胃轻瘫（diabetic gastroparesis，DGP）是糖尿病患者常见的严重并发症，其主要表现为无机械性梗阻情况下的胃排空延缓，临床症状包括恶心、呕吐、早饱、餐后腹胀、体重减轻和上腹痛等 ［ 1 ］ 。伴有上述全部或部分症状的糖尿病患者经放射性核素胃排空扫描提示固态食物4 h胃潴留>10%可确诊为DGP ［ 2 ］ 。研究显示，高达半数血糖控制欠佳的糖尿病患者出现胃排空延迟，11%~18%的患者会出现相关消化道症状 ［ 3 ］ 。DGP严重影响患者的生活质量，目前的主流治疗包括血糖控制、饮食调整、药物对症止吐、促胃肠动力等在内的综合治疗，以及针对发病机制的营养神经、抗氧化应激、改善循环治疗和手术治疗。但对于多数反复发作的难治性DGP，以上治疗手段效果有限或具有难以避免的不良反应 ［ 4 ］ 。近年来，随着微生物-肠-脑轴概念的提出，为DGP的治疗研究提供了新的思路。基于此，本文将就微生物-肠-脑轴在DGP治疗中的研究进展进行综述，旨在为DGP的临床治疗提供新策略。
一、GCG的病理生理学
微生物-肠-脑轴是指肠道微生物群与中枢神经系统之间的双向互动系统，其通过相关信号分子主要在3条通路（神经通路、化学信使、免疫系统）中实现神经系统、内分泌系统、消化道和微生物群间的非线性、多反馈的沟通 ［ 5 , 6 ］ 。肠道微生物群通过产生神经递质、调节肠道屏障功能、影响肠道激素分泌等方式，与中枢神经系统进行信息交流，从而影响胃肠道运动、分泌和感觉等功能 ［ 7 ］ 。DGP患者常伴有肠道微生物群失调，表现为与胃肠动力正相关的有益菌如双歧杆菌、乳酸杆菌等减少，而与胃肠动力负相关的有害菌如肠杆菌、肠球菌等显著富集 ［ 8 , 9 ］ ，但肠道微生物群失调与胃轻瘫究竟是谁先发生，目前学术界暂无确切定论。但已经明确的是，胃轻瘫和肠道微生物群失调可互为因果，造成恶性循环。肠道微生物群失调可导致肠道屏障功能受损，肠道通透性增加，促进炎症因子和毒素的释放，扰动微生物-肠-脑轴平衡，从而影响胃肠动力，加重胃轻瘫症状 ［ 10 , 11 ］ 。同时，胃肠动力也会反过来影响肠道微生物的定植，当患者胃肠蠕动功能下降时，会造成小肠细菌过度生长 ［ 12 ］ 。部分肠道微生物（如拟杆菌属、双歧杆菌属、乳杆菌属）可通过代谢产生短链脂肪酸（如丁酸盐），通过G蛋白偶联受体（如G蛋白偶联受体41和G蛋白偶联受体43）作用于肠道嗜铬细胞，促使其释放5-羟色胺（5-hydroxytryptamine，5-HT）进入肠道腔和血液循环 ［ 13 ］ 。5-HT不仅在局部可直接作用于肠道平滑肌，促进肠蠕动和胃排空，还通过迷走神经将信号传递到中枢神经系统，介导大脑对胃肠道功能的整体控制 ［ 14 ］ 。这种基于肠-脑轴的双向通信在维持胃肠功能稳态方面至关重要。此外5-HT还可以通过作用于血管平滑肌细胞调节局部血流，优化营养物质的吸收，从而支持胃肠道的正常功能 ［ 10 ］ 。另外其他特定肠道微生物还能产生吲哚类化合物（如吲哚-3-丙酸）、胆汁酸衍生物、γ-氨基丁酸等代谢物，通过调节5-HT的合成或释放来利用上述通路间接影响胃肠动力 ［ 15 ］ 。因此，调节肠道微生物群、修复肠道屏障、改善肠-脑轴功能，有望成为治疗DGP的新策略。
二、对GCG的最新研究进展及认识
1.益生菌补充：益生菌是指对宿主健康有益的活性微生物，如双歧杆菌、乳酸菌等。补充益生菌可以改善肠道微生态平衡，增强肠道屏障功能，减轻胃肠道症状 ［ 16 , 17 ］ 。赵雪单等 ［ 18 ］ 进行的一项随机对照试验纳入了136例DGP患者，随机分为对照组和试验组，每组各68例。两组患者均接受控制血糖联合枸橼酸莫沙必利分散片方案治疗，试验组同时口服双歧杆菌三联活菌胶囊。结果显示，两组患者血清胃泌素、血浆胃动素、血清炎症因子水平降低，固性及液性胃排空时间缩短，肠道菌群紊乱改善，且试验组以上指标均优于对照组。提示益生菌补充可在DGP患者治疗中获益。
2.粪菌移植（fecal microbiota transplantation，FMT）：FMT是指将健康人粪便中的微生物移植至患者肠道，以重建肠道微生物群的方法 ［ 19 ］ 。与益生菌补充相比，FMT可以更全面、更个体化地调节肠道微生态。目前，FMT已被证实治疗多种疾病有效，包括炎症性肠病、肠易激综合征（irritable bowel syndrome，IBS）在内的肠-脑互相作用障碍疾病（disorders of gut-brain interaction，DGBI）及包括糖尿病、肥胖症在内的代谢性疾病等 ［ 19 ］ 。在Pinn等 ［ 20 ］ 的研究中，70%的IBS患者在FMT后症状消退或改善。Tian等 ［ 21 ］ 进行的一项随机对照试验显示，FMT治疗比慢传输型便秘的常规治疗治愈率提高30%。笔者团队最新的观察研究显示，FMT明显缓解难治性DGP患者的临床症状，表现为胃轻瘫主要症状指数与汉密尔顿焦虑、抑郁量表评分及胃电图胃电节律紊乱百分比显著下降，治疗平均有效率高达70%，相关论文已在投稿中。提示FMT可能是治疗DGP的有效方法，但仍需大样本、长期随访的临床试验来验证其疗效和安全性。
三、GCG实验室检测的方法学发展
1.营养素补充：肠道黏膜屏障是维持肠道微生态平衡、防止病原体入侵的重要防线。补充谷氨酰胺、氨基酸等营养素可修复受损的肠道黏膜屏障，减少炎症因子的释放，改善患者的消化道症状，该治疗方案已在IBS中得到广泛运用 ［ 22 ］ 。DGP患者常伴有肠道屏障功能受损，表现为肠道通透性增加、紧密连接蛋白表达下调等。已有病例报告显示，难治性DGP患者肠内营养中添加谷氨酰胺可使患者获益 ［ 23 ］ 。提示谷氨酰胺补充可作为DGP的辅助治疗方法。
2.黏膜保护剂：黏膜保护剂可在肠道黏膜表面形成保护膜，防止胃酸、胰酶等对黏膜的损伤，增强肠道屏障功能。瑞巴派特是一种新型黏膜保护剂，对改善功能性消化不良、胃食管反流等胃肠道疾病的症状有良好效果。一项纳入了106例伴有不典型消化道症状的2型糖尿病患者的研究显示，患者在服用瑞巴派特12周后糖尿病肠道症状问卷评分明显改善，提示瑞巴派特可有效改善2型糖尿病患者的胃肠功能和临床症状 ［ 24 ］ 。
四、GCG实验室检测的注意事项
1.心理干预：统计显示约21.8%~50.0%的胃轻瘫患者合并焦虑、抑郁等心理问题，且胃轻瘫的严重程度与心理障碍相关 ［ 25 , 26 ］ 。而心理因素可通过肠-脑轴影响胃肠功能，因此，采用个性化的心理干预方法，如认知行为治疗（cognitive behavioral therapy，CBT）、放松训练、肠道导向催眠疗法等，或有助于改善包括DGP在内的DGBI胃肠症状 ［ 27 ］ 。近年一项大型的系统评价与Meta分析显示，CBT是改善DGBI最好的脑-肠行为疗法之一 ［ 28 ］ 。另一项研究发现，经CBT治疗有效的IBS患者肠道微生物组分、血清微生物代谢物、脑区功能连接发生显著改变，表明CBT通过调节微生物-肠-脑轴，减少与情绪调节和感觉处理相关的大脑区域之间的联系，从而影响胃肠道症状的产生和缓解 ［ 29 ］ 。另有证据显示，催眠疗法可以通过改善内脏敏感性、肠道菌群和胃肠道蠕动功能来缓解DGBI患者的胃肠道症状 ［ 30 , 31 ］ 。提示心理干预治疗可通过微生物-肠-脑轴相关机制改善胃肠功能和缓解临床症状。
2.神经调节：肠-脑轴的信号传导通过迷走神经等自主神经完成，而自主神经病变是DGP的重要发病机制 ［ 32 ］ 。因此，采用神经调节技术，有助于改善DGP患者的胃肠运动功能。胃电刺激可增加迷走神经活动、减轻胃轻瘫症状，且治疗并发症少，美国食品药品监督管理局已批准其用于治疗难治性DGP ［ 33 ］ 。此外经皮耳迷走神经刺激作为一种新兴的非侵入性神经刺激治疗技术，现已有证据证实其可以通过增加胃蠕动、减轻内脏高敏性、促进Cajal间质细胞增殖、改善血糖控制和改善糖尿病神经病变等机制来治疗DGP ［ 34 ］ 。
3.针灸治疗：针灸是中医治疗胃肠道疾病的常用方法，其作用机制可能与调节肠-脑轴功能有关。有研究指出，针刺信号在中枢经过复杂整合后，可激发自主神经通路、下丘脑-垂体-肾上腺轴调节下游免疫网络，进而调节肠道菌群及其相关递质，经肠-脑轴有效改善免疫、神经内分泌等系统及迷走神经的紊乱 ［ 35 ］ ，并进一步调节肠道菌群，恢复其胃肠功能 ［ 36 ］ 。现临床多用足三里、梁门穴、三阴交穴等穴位治疗DGP，能够通过多角度、多靶点调整血糖水平，改善胃肠动力，促进胃排空，有效改善DGP症状 ［ 37 ］ 。关于针灸治疗DGP的Meta分析中指出，针灸治疗效果优于传统促胃动力治疗，且不良反应更少 ［ 37 ］ 。提示针灸可作为DGP的替代治疗方法，但其作用机制仍需进一步研究。
4.中药治疗：中药治疗DGP有悠久的历史，在国内运用广泛，其作用机制可能与调节肠道微生态、调节胃肠激素、调节肠神经、调节Cajal间质细胞和改善肠-脑轴功能等有关 ［ 38 ］ 。有Meta分析显示，半夏泻心汤单方在治疗DGP的总有效率、胃排空率、胃肠激素分泌、血糖改善方面具有优势，与西药莫沙必利、西沙比利、多潘立酮等相比，差异有统计学意义 ［ 39 ］ 。提示中药可作为DGP的有效治疗方法，但由于目前研究样本量小，方药较多，致使中医证据级别不高，其作用机制也需进一步阐明。
5.精神类药物治疗：精神类药物用于胃肠道疾病症状的缓解已有较长历史。早在21世纪初期已有超过1/8的IBS患者接受抗抑郁药治疗 ［ 40 ］ 。目前几乎所有关于IBS、功能性胃肠道疾病及其他DGBI的管理策略的综合性综述都提到了精神类药物的使用 ［ 41 ］ 。同样，精神类药物治疗DGP也已在部分研究中取得效果，但目前临床使用率较低。近年一项美国的真实世界流行病学研究中指出，在诊断为胃轻瘫后3个月内，在纳入统计的35 440例患者中只有<1.5%的患者接受了精神类药物治疗 ［ 42 ］ 。DGP患者常伴有焦虑、抑郁等情绪障碍 ［ 25 , 26 ］ 。情绪问题可通过肠-脑轴影响胃肠功能，相反顽固的胃肠道症状也会放大或加重不良情绪甚至导致焦虑抑郁状态。心理、精神问题和DGP可以通过肠-脑轴的连接互为因果，造成恶性循环。此外，最新的研究显示选择性5-HT再摄取抑制剂（selective serotonin reuptake inhibitor，SSRI）可改变肠道微生物组 ［ 43 ］ ；部分非典型抗精神病药奥氮平、利培酮、阿立哌唑等可降低与胃肠道动力负相关的拟杆菌属丰度、增加肠道微生物群的α多样性、改变肠道中微生物代谢产物短链脂肪酸浓度 ［ 44 ］ 。因此，使用精神类药物，如三环类抗抑郁药（tricyclic antidepressants，TCA）、SSRI、多巴胺受体拮抗剂等，通过其胆碱能、组胺、多巴胺和血清素受体等的调控和微生物及其代谢物组分变化的介导，有助于缓解DGP患者的胃肠症状，同时改善心理状态。下面将综述部分在DGP治疗中具有较好疗效的精神药物，以为临床决策提供参考。
（1）TCA：在一项回顾性研究中，大多数对既往动力治疗反应不佳的糖尿病慢性呕吐患者在低剂量TCA治疗方案中获益 ［ 45 ］ 。且在该研究中TCA治疗的结果不受胃排空的影响，这一事实进一步支持了TCA对糖尿病患者呕吐症状的改善是一种不依赖于促动力机制的效应，提示TCA治疗或有助于寻找除主流促动力治疗外的DGP治疗的新靶点。（2）SSRI：通过选择性抑制5-HT的再摄取，提高中枢和外周5-HT水平，SSRI可在中枢发挥抗焦虑、抗抑郁作用，在周围兴奋胃肠道肌间神经丛的5-HT4受体，使其释放乙酰胆碱，从而促进上消化道运动，改善胃排空 ［ 46 ］ 。已有研究证实，氟西汀、沃替西汀、西酞普兰等在改善DGP患者抑郁状态的同时，还可以辅助改善患者的血糖 ［ 46 , 47 ］ 。度洛西汀可降低糖尿病神经病变患者的神经传导通路兴奋性，加速神经传导速度，改善感觉障碍及疼痛等症状 ［ 48 , 49 ］ ，对DGP患者的症状控制和综合管理有益。（3）多巴胺受体拮抗剂：左舒必利作为一种多巴胺D2受体特异性拮抗剂，临床上用作止吐剂、抗胃肠功能紊乱药和抗精神药，在DGP患者服用4周后胃排空时间明显缩短，胃轻瘫症状与血糖控制得到明显改善，总体治疗效果优于西尼必利 ［ 50 ］ 。（4）其他精神类药物：米氮平目前被临床工作者们尝试用于难治性胃轻瘫的治疗，有研究显示，服用米氮平4周可明显改善重度胃轻瘫患者胃肠道症状 ［ 51 ］ 。另外，也有抗精神分裂药阿立哌唑逆转胃轻瘫的相关病例报道 ［ 52 ］ 。
以上精神类药物对DGP患者的治疗，尤其是对多种传统促动力药耐受的难治性DGP的治疗具有一定优势，多数甚至展示出了多靶点的综合治疗效果。但由于精神类药物可能存在一定的不良反应，如恶心、口干、便秘等，可能加重DGP患者的胃肠道症状，特别是部分TCA（如阿米替林）过强的抗胆碱作用会加重胃排空的延迟 ［ 45 ］ ，因此，在使用精神类药物治疗DGP时，需要权衡利弊，遵医嘱用药，定期随访，密切监测不良反应的发生。同时，精神类药物治疗需要与其他治疗方法如心理治疗、饮食干预等联合应用，以取得更好的疗效。DGP的不同治疗策略的潜在机制和治疗优势见 表1 。
五、总结与展望
综上所述，基于微生物-肠-脑轴概念的DGP治疗新方法从多角度、多靶点进行干预，为DGP患者提供了新的治疗选择。但目前相关研究尚处起步阶段，仍存在样本量小、随访时间短、评价指标不统一等局限性，难以得出确切结论。未来还需要设计良好的大样本、多中心、长期随访的临床试验，以验证这些新治疗方法的有效性和安全性。此外，DGP的发病机制复杂，仅从微生物-肠-脑轴的角度进行干预还远远不够。未来还需要从多组学的角度，深入探讨DGP的发病机制，寻找新的治疗靶点。同时还需要加强不同治疗方法之间的联合应用，不断优化和创新治疗方法，最终实现DGP的精准治疗和个体化管理。
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