糖尿病是导致全球死亡和残疾的主要原因之一，其带来的经济负担也十分沉重。本综述聚焦于 2 型糖尿病，它占所有糖尿病病例的 90 - 95%。2 型糖尿病通常伴随着胰岛素抵抗和代谢综合征，且存在胰岛素分泌进行性减少的情况。尽管肥胖和久坐不动的生活方式是重要的致病因素，但在过去 25 年的研究表明，2 型糖尿病是在遗传易感性的基础上发展而来的，家族和双胞胎研究显示其遗传度相当高（即 31 - 72%）。本综述从遗传学角度探讨 2 型糖尿病，重点阐述其病理生理学方面的见解以及对精准医学的意义。更具体地说，传统上对 2 型糖尿病遗传学的理解主要集中在单基因和多基因形式的二分法上。然而，新出现的证据表明，这是一个连续体，包括单基因、寡基因和多基因的共同作用，揭示了它们在 2 型糖尿病病理生理学中的互补作用。最近的遗传学研究为疾病机制提供了更深入的见解，并为可能改变 2 型糖尿病管理方式的精准医学方法铺平了道路。此外，环境因素，特别是表观遗传修饰对 2型糖尿病的影响，为理解和应对这一复杂疾病增加了另一层复杂性。

研究进展 l 2025 

2 型糖尿病：遗传学角度剖析 

编/译 陈康 

引言

糖尿病是全球死亡和残疾的主要原因之一。2021 年，全球糖尿病患者人数估计为 5.29 亿，全球总体患病率为 6.1%。预计到 2050 年，糖尿病将影响超过 13.1 亿人，在北非、中东、拉丁美洲和加勒比地区，患病率将超过 10%。糖尿病给个人和社会都带来了巨大的经济负担。根据《2021 年国际糖尿病联盟糖尿病地图集》，糖尿病导致的医疗支出至少为 9660 亿美元，在过去 15 年里增长了 316%。 

2型糖尿病约占所有确诊糖尿病病例的 90 - 95%，是由于胰腺 β 细胞非自身免疫介导的胰岛素分泌逐渐不足所致，通常发生在胰岛素抵抗和代谢综合征的背景下。2 型糖尿病涵盖了一系列不同的病症，其临床表现和疾病进展存在显著差异。过去，2 型糖尿病常被认为与不良饮食习惯和缺乏体育锻炼有关，但现在我们知道，其遗传因素的影响也很大。事实上，对双胞胎和家族的研究估计，2 型糖尿病的遗传度在 31% 到72% 之间。本综述从遗传学角度探讨 2 型糖尿病，并重点介绍从遗传学研究中获得的病理生理学和精准医学方面的见解。传统上，2 型糖尿病的遗传学被理解为单基因和多基因形式的二分法。然而，新的发现表明存在一个连续谱，涵盖单基因、寡基因和多基因因素，它们在 2 型糖尿病的病理生理学中各自发挥着互补作用。最近遗传学研究的进展加深了我们对这些机制的理解，为 2 型糖尿病管理中的精准医学开辟了新途径。此外，环境因素（尤其是表观遗传变化）的影响，给这种多方面疾病的研究和治疗增加了新的复杂性。

2 型糖尿病遗传学的传统范式

单基因与多基因形式

单基因糖尿病

20世纪 80 年代，有人提出一种假设，认为 2 型糖尿病可能是一种常染色体显性遗传病，由一个显性遗传的突变基因功能障碍引起。这个基因的外显率会有所不同，受肥胖和年龄等因素影响。1992 年，第一个导致单基因糖尿病的显性遗传基因 —— 葡萄糖激酶（GCK）被发现。这一发现源于对 GCK 基因 3' 端串联重复序列的连锁分析，随后对法国家系中 GCK 编码外显子进行桑格测序。与最初的预期不同，它并不是单基因糖尿病众多相关基因中的唯一基因；此外，2 型糖尿病的遗传学也不仅局限于单基因层面。

在过去 30 年里，已发现了 40 多种非自身免疫性单基因糖尿病亚型。为了识别这些单基因糖尿病亚型，人们采用了多种技术策略：早期是对大型多代家系中特定的高度多态性串联重复序列进行连锁分析，并在连锁峰值下进行靶向桑格测序；在过去 10 年里，发展为全外显子或全基因组下一代测序；同时，基于动物模型或机制研究的候选基因方法也取得了成功。这些单基因糖尿病亚型以常染色体显性、常染色体隐性甚至线粒体遗传模式遗传。显性形式通常导致新生儿或婴儿早期糖尿病（即在出生后 6 个月内发病），或在儿童、青少年或青年时期发病的早发性糖尿病，且往往伴有明显的家族病史（也称为青少年发病的成年型糖尿病 [MODY]）。新生儿糖尿病是一种罕见疾病，每 9 万例活产婴儿中约有 1 例患病。最常见的显性糖尿病类型是由 GCK 和 HNF1A（即编码转录因子 HNF1 同源框 A）的致病性单等位基因变异引起的，据估计，GCK 缺乏症在普通人群中的发病率高于千分之一。显性 GCK 糖尿病的特征是长期的轻度空腹高血糖和餐后高血糖，在生命早期出现，主要受年龄影响。携带 GCK 致病性单等位基因变异的个体通常体重正常，一般不会出现血管并发症，除了在怀孕期间，通常无需进行降糖治疗。也有 GCK 致病性双等位基因变异的报道，这种变异通常会导致新生儿糖尿病，出生后不久就需要胰岛素治疗。显性 HNF1A 糖尿病常导致严重的早发性糖尿病，如果不进行基因检测，通常会采用胰岛素注射治疗。携带 HNF1A 致病性单等位基因变异的个体通常对低剂量的磺脲类药物有良好反应。显性HNF1A 糖尿病还可能导致肝腺瘤病，这是一种在正常肝实质内出现多个或散在肝细胞腺瘤的肿瘤。潜在的并发症包括肿瘤内或腹腔内出血以及恶性转化的可能性。显性 GCK 糖尿病和 HNF1A 糖尿病的发现，为个性化医学提供了一个突出的例子，不仅适用于 2 型糖尿病，也适用于一般的遗传疾病。在儿童中诊断出这些特定类型的糖尿病，可以采用无需胰岛素注射的治疗方法。这种诊断方法已被证明对社会具有成本效益，并且可以显著提高携带这些突变个体的生活质量。

表：导致非自身免疫性单基因糖尿病的基因

注：AD = 常染色体显性遗传；AR = 常染色体隐性遗传；MODY = 青少年发病的成年型糖尿病；NGS = 下一代测序。* 无其他临床特征。

非自身免疫性单基因糖尿病的隐性遗传形式本质上较为罕见，通常出现在近亲结婚的家庭中，并且常伴有综合征特征以及早发性糖尿病。例如，WFS1 或 CISD2 的双等位基因致病性变异会导致沃尔夫勒姆综合征（Wolfram syndrome），其特征为儿童期发病的糖尿病、尿崩症、感音神经性耳聋、双侧视神经萎缩和神经系统体征。另一个例子是由 EIF2AK3 双等位基因致病性变异引起的沃尔科特 - 拉利森综合征（Wolcott–Rallison syndrome）。该综合征的特征为新生儿糖尿病、骨骼发育异常、生长迟缓，还可能出现急性肝衰竭、肾功能障碍、外分泌胰腺功能不全、智力缺陷、甲状腺功能减退、中性粒细胞减少和反复感染。

在与单基因糖尿病相关的常见综合征特征中，胰腺发育不全或发育不良在隐性 PDX1 糖尿病、显性 PDX1 糖尿病、隐性 PTF1A 糖尿病、显性 GATA6 糖尿病、显性 GATA4 糖尿病、隐性 RFX6 糖尿病、显性 CNOT1 糖尿病、隐性 ZNF808 糖尿病和隐性 ONECUT1 糖尿病患者中均有报道。值得注意的是，通过纯合子定位结合全基因组测序，已鉴定出位于 PTF1A 特定远端增强子中的双等位基因非编码变异，该增强子在人类胚胎干细胞来源的胰腺内胚层细胞中具有活性。这些非编码 PTF1A 变异会导致孤立性胰腺发育不全，而致病性双等位基因编码 PTF1A 变异则会导致一种极为严重的疾病，其特征为胰腺发育不全，并伴有智力缺陷、中枢性呼吸不足、小脑发育不全和过早死亡。

多基因 2 型糖尿病

对多基因 2 型糖尿病遗传学的深入了解以及对其遗传基础的认识，与技术进步、关联研究样本量的大幅增加以及分析方法和统计标准的日益严格密切相关。早期的候选基因研究发现，过氧化物酶体增殖物激活受体 γ（PPARG）和胰岛 ATP 敏感性钾通道 Kir6.2（KCNJ11）的错义变异与 2 型糖尿病存在重复关联 。在 DNA 微阵列技术出现之前，通过非假设驱动的方法（即不需要对特定基因有先验假设的分析方法），仅发现一个位点与常见 2 型糖尿病风险相关：TCF7L2。这个常见 2 型糖尿病的主要易感基因，最初是通过对 227 个冰岛家庭进行 2 型糖尿病全基因组连锁分析，使用 906 个微卫星标记发现的，该研究在 10q 染色体上发现了一个对数优势比分数略有升高的区域。随后，对 1185 名冰岛 2 型糖尿病患者和 931 名对照者，在 10q 染色体上使用 228 个微卫星标记进行 2 型糖尿病靶向连锁分析，发现 TCF7L2 内含子 3 中的一个微卫星与 2 型糖尿病风险相关。这一结果在丹麦和美国的研究中得到了证实。

DNA微阵列技术的出现，使得能够对每个人评估成千上万的常见单核苷酸多态性（SNP），这彻底改变了多基因 2 型糖尿病的遗传学研究，已鉴定出数百个与 2 型糖尿病风险相关的独立位点（图 1）。2007 年，首次使用 DNA 微阵列对1363 名法国 2 型糖尿病患者和对照者进行的全基因组关联研究（GWAS），证实了 TCF7L2 是 2型糖尿病的易感基因，并且特别发现了 SLC30A8（即编码在胰腺 β 细胞中特异性表达的溶质载体家族 30 成员 8 锌转运蛋白）中的一个编码错义 SNP，对 2 型糖尿病具有保护作用。同年，其他针对不同欧洲人群的 GWAS 验证了先前的数据，并揭示了 2 型糖尿病的新易感位点。随后，GWAS 在其他种族人群中开展，包括东亚人、非裔美国人或非裔加勒比人、南亚人、东南亚人和西班牙裔或拉丁美洲人（图 2）。

随着多基因疾病遗传学领域借助 GWAS 不断发展，人们逐渐认识到，将多项研究的数据汇集起来可以提高统计效力，并增加识别可靠遗传关联的可能性。因此，GWAS 的荟萃分析概念应运而生。2008 年，首次对 2 型糖尿病的 GWAS 进行荟萃分析，涉及超过 10,000 名欧洲参与者，这与之前单个 GWAS 研究通常纳入的几千名参与者相比有了大幅提升（图 2）。随后，在其他种族人群中也进行了 2 型糖尿病 GWAS 的荟萃分析。最近，还出现了对 2 型糖尿病 GWAS 的跨种族荟萃分析。通过整合不同种族的 GWAS 数据，这些研究利用了更大的样本量，并利用了不同人群连锁不平衡结构的差异。2014 年，首次对 2 型糖尿病GWAS 进行的跨种族荟萃分析纳入了 26,000 例病例和84,000 名对照者，涵盖欧洲人、东亚人、南亚人以及墨西哥人和墨西哥裔美国人。该荟萃分析确定了 2 型糖尿病的新易感位点，并显著提高了对因果变异的精细定位分辨率。在欧洲人群中，假设 2 型糖尿病患病率为 10%，2 型糖尿病的全基因组芯片遗传度估计为 18%，其中女性为 23%，男性为17%。这一数字占 2 型糖尿病遗传度的近一半。最新的跨种族荟萃分析汇总了约 250 万人的 GWAS 数据，其中40% 为非欧洲血统，包括 40 万 2 型糖尿病患者。该研究在 611 个位点上确定了 1289 个独立的关联信号，其中四分之一的位点是新报道的。

图 1：曼哈顿图，展示了 GWAS 发现的与 2 型糖尿病风险相关的统计学显著位点

每个点代表一个在整个染色体上与 2 型糖尿病风险显著相关的 SNP。y轴表示与 2 型糖尿病风险关联的 p 值（即 -log10 ([P])）。为了便于可视化，TCF7L2 位点的 p 值固定为 10?3??（即 -log10 [P]=300），而实际 p 值约为 10???1。这些 SNP 列表是使用 GWAS 目录编制的（于 2024 年 12 月 9 日访问）。靠近与 2 型糖尿病相关 SNP 的感兴趣基因在整个染色体上突出显示。该曼哈顿图由 ShinyAIM 绘制。GWAS = 全基因组关联研究；SNP = 单核苷酸多态性。

图 2：通过 GWAS 有效识别 2 型糖尿病关联信号的主要策略

GWAS = 全基因组关联研究

理解 2 型糖尿病的遗传学：

单基因、寡基因和多基因形式之间的连续体和互补性

单基因糖尿病的表型可能与多基因 2 型糖尿病相似

众所周知，常见疾病的生物学和病理生理学不能简单地划分为严格的类别，其所涉及的分子机制和途径本质上是复杂且相互关联的。这一点也适用于糖尿病及其遗传学。

首先，单基因糖尿病和多基因糖尿病之间存在表型连续体。单基因糖尿病并不一定意味着是与正常体重相关的早发性糖尿病，多基因糖尿病也不意味着是与超重或肥胖相关的晚发性糖尿病。最近的研究越来越强调，之前被诊断为常见（即多基因）2 型糖尿病的患者，可能携带导致单基因糖尿病的致病基因变异。这一现象并不罕见，在一项法国研究中，超过 6% 的 2 型糖尿病患者携带此类遗传变异。此外，携带相同单基因糖尿病致病基因变异的个体之间，也可能存在显著的表型异质性，这可能受到患者多基因背景的影响。人们普遍认识到，单基因疾病可能表现出不完全外显，这一特征在单基因糖尿病中尤为明显。例如，在一个法国家族中，GATA6 基因中相同的致病性移码变异导致了不同的结果：先证者出现新生儿糖尿病，伴有胰腺发育不全和严重的心脏病，在出生后的头几个月内就需要手术治疗（同时还有许多其他综合征）；其姐姐在儿童期发病，患有糖尿病，伴有胰腺发育不全和严重心脏病；而母亲仅表现出轻度瓣膜病（无高血糖症状）。此外，最初在一名短暂性新生儿糖尿病患者中发现的 KCNJ11 致病基因变异，在一个大型多代家族中也被发现，该家族中糖尿病呈显性遗传。携带该变异的亲属在 16 岁至 59 岁之间发病，部分（但并非全部）出现微血管并发症，接受了包括胰岛素治疗、磺脲类药物、二甲双胍或仅通过饮食管理等不同治疗方式。值得注意的是，有两名携带者在 40 岁以后仍未患糖尿病。除了早发性糖尿病的不完全外显，许多单基因糖尿病基因（如ABCC8、CEL、GATA4、GATA6、HNF1A、HNF1B、KCNJ11 和 PDX1）的单等位基因变异，其相关综合征的外显也可能不完全（见表），且与变异的功能无关。

2 型糖尿病的强多基因背景可能带来与单基因糖尿病相似的风险

通过 GWAS 发现的大量与常见 2 型糖尿病相关的 SNP，对 2 型糖尿病风险的影响较小（即优势比通常在 1.1 左右或更低），因为微阵列检测到的变异往往较为常见，而自然选择不会使具有强效应的变异在普通人群中达到高频率（图 3）。此外，这些 SNP 大多位于非编码区域，这对其对 2 型糖尿病具有强烈的病理生理学影响提出了挑战。在这种情况下，图 1 突出显示了 GWAS 发现的与 2 型糖尿病相关SNP 附近的基因，这些基因在病理生理学上具有研究意义；然而，目前尚无直接证据表明这些 SNP 与感兴趣的基因之间存在因果关系。尽管如此，利用大型 GWAS 的汇总统计数据和推算来构建 2 型糖尿病的基因组风险评分（GRS），已被证明在识别 2 型糖尿病高风险个体方面非常有效。实际上，基于一个包含 6,917,436 个 SNP（仅从欧洲人群的 GWAS 中确定）的 GRS，处于前0.5% 百分位的欧洲参与者患 2 型糖尿病的风险增加了4.8 倍，这一风险程度与某些类型的单基因糖尿病相似（图 3）。在一项芬兰研究中，使用多族裔 GRS 时，这一评分甚至更高：处于前十分位的个体患 2 型糖尿病的风险增加了 5.3 倍。重要的是，GRS 每增加一个单位，个体被诊断为 2 型糖尿病的时间就会提前 1.2 年，这表明多基因负担较重的个体更容易在年轻时患 2 型糖尿病，从而进一步强化了多基因糖尿病和单基因糖尿病之间的表型连续体。

图 3：2 型糖尿病相关变异的频率和风险效应

红色气球代表导致单基因糖尿病的致病基因变异。这些变异通常较为罕见（频率 <0.001），且个体效应较强（优势比> 5）。绿色气球代表导致寡基因糖尿病的变异。这些变异通常为罕见或低频变异，作为一个负担，其效应为中等至强（优势比约为 1.5 - 7）。黄色气球代表与 2 型糖尿病风险相关的 SNP，这些 SNP 通常较为常见（频率 > 1%），对 2 型糖尿病风险的影响较小（优势比 < 1.5）。GWAS = 全基因组关联研究；OR = 优势比；SNP = 单核苷酸多态性。

对寡基因糖尿病的认识逐渐增加

大规模测序研究的出现，尤其是通过下一代测序技术（如全外显子测序和全基因组测序），有助于人们认识到所谓的寡基因糖尿病，其部分由罕见或低频变异引起（图 3）。为了寻找这些与 2 型糖尿病风险相关的罕见变异，主要采用了两种技术策略：（1）对候选基因进行靶向测序，并结合功能遗传学研究；（2）进行大规模全外显子或全基因组测序，以确定与 2 型糖尿病风险相关的独立低频变异。在第一类研究中，发现褪黑素受体 1B（MTNR1B）、PPARG、GLIS 家族锌指蛋白 3（GLIS3）或嘌呤能受体 P2Y1（P2RY1）中罕见的功能丧失编码变异，以及 δ 阿片受体（OPRD1）中的功能获得编码变异，会增加 2 型糖尿病风险，或者至少在 2 型糖尿病患者中高度流行。在这些研究中，功能丧失或功能获得变异的负担优势比通常在1.5 到 7 之间（图 3）。此外，在一项涉及五个种族群体、15 万人的研究中，发现位于 SLC30A8 的罕见蛋白质截断变异使 2 型糖尿病风险降低了 65%。在第二类研究中，对 2630 名冰岛人进行全基因组测序，并对 27.8 万冰岛病例和对照者进行推算，发现细胞周期蛋白 D2（CCND2）中的一个变异使 2 型糖尿病风险降低了一半，肽基甘氨酸 α - 酰胺化单加氧酶（PAM）中的两个错义变异和胰腺十二指肠同源盒 1（PDX1）中的一个罕见移码变异显著增加了 2 型糖尿病风险。值得注意的是，根据美国医学遗传学与基因组学学会的标准，PDX1 中的移码变异虽然是一个导致单基因糖尿病的基因（见表），但由于其在罕见疾病中的频率过高（即 0.2%），因此不被认为是单基因糖尿病的致病变异。尽管如此，该 PDX1 变异使 2 型糖尿病风险增加了 2.3 倍，这与在单基因糖尿病中观察到的一些罕见致病变异的效应大小相差不大。此外，一项对 4000 名墨西哥人和美国本土拉丁美洲人进行的全外显子测序研究发现，单基因糖尿病基因HNF1A 中的一个低频变异使 2 型糖尿病风险增加了 5.5倍。该变异降低了 HNF1A 的反式激活活性。值得注意的是，尽管该变异的效应大小与单基因糖尿病中观察到的相似，但携带和不携带 HNF1A 变异的 2 型糖尿病患者在临床特征（包括发病年龄）上没有显著差异。此外，携带该变异的 2 型糖尿病患者对磺脲类药物的反应也没有增强。这一发现可能是因为与单基因糖尿病患者中发现的对磺脲类药物有良好反应的致病性 HNF1A 变异相比，该变异的功能效应处于中等水平，尽管其对糖尿病的外显率较高。

2 型糖尿病中单基因、寡基因和多基因背景之间的相互作用

我们可以推测，与多基因 2 型糖尿病相关的 SNP、导致寡基因糖尿病的罕见或低频变异、导致单基因糖尿病的罕见致病变异以及环境之间可能存在相互作用，环境会调节这些变异的外显率或表型。在这方面，在英国生物银行中，携带 MC4R（一个导致单基因肥胖的基因）致病变异，但在 BMI 的 GRS（包括总共 351,597 个SNP）最低四分位数的个体，肥胖风险增加了 2.2 倍，而在最高四分位数的携带者中，优势比飙升至 9.7，这可能解释了单基因疾病致病变异在普通人群中的外显率为何存在差异。在糖尿病方面，罕见的 HNF1A 功能域变异（即影响 HNF1A 活性且位于 HNF1A 关键反式活性结构域内的罕见变异）与 2 型糖尿病之间的关联，在具有较高 GRS（包括 1,118,835 个SNP）的欧洲血统个体中表现得更为强烈（具有显著的相互作用 p 值），而在 GRS 较低的个体中则不明显。未来基于全基因组测序的大规模研究将能够进一步揭示这些单基因、寡基因和多基因之间的相互作用，这将极大地推动我们对 2 型糖尿病及其相关疾病遗传学的理解。具有讽刺意味的是，研究罕见疾病的研究人员一直在徒劳地寻找所谓的 “修饰” 基因，然而实际上是一般的多基因背景在很大程度上调节了罕见致病突变的效应。

2 型糖尿病遗传学的意义

揭示遗传研究带来的病理生理学见解

2 型糖尿病的多基因背景主要影响胰岛

自 2007 年开始对 2 型糖尿病进行GWAS 以来，遗传学家很快注意到，这些研究识别出的信号主要影响胰腺胰岛中的胰岛素分泌，而非胰岛素抵抗，正如Richard Watanabe 在 2010 年发表的一篇综述标题所暗示的那样：《胰岛素抵抗的遗传学：沃尔多在哪里？》。如本综述前面所述，由于大多数与 2 型糖尿病相关的 SNP 对疾病的风险贡献较低，且位于非编码区域，因此 GWAS 之后在病理生理学方面的进展较为缓慢。从 GWAS 中，没有直接证据表明这些 SNP 与感兴趣的基因之间存在因果关系。一个关键的例子是位于 FTO 第一内含子的位点，GWAS 发现它与 2 型糖尿病和肥胖相关。FTO 在体内的功能仍存在争议，对 Fto 基因敲除小鼠的研究在生长和身体成分、饮食行为以及代谢稳态方面得出了看似矛盾的结果。多项使用长程相互作用技术（如环形染色体构象捕获测序和高通量染色体构象捕获测序）以及表观遗传图谱的研究表明，该位点可能作为一个增强子，在大脑和脂肪组织中具有活性，可能与 IRX3 和 IRX5 基因的启动子相互作用。因此，这些基因可能是 FTO 位点的效应基因，尽管另一项研究也强调了同一位点的 RPGRIP1L 可能在影响肥胖方面的潜在作用。

更广泛地说，得益于下一代测序技术的进步，特别是针对多个组蛋白标记（如组蛋白 H3 赖氨酸 27 的乙酰化[H3K27ac] 和组蛋白 H3 赖氨酸 4 的三甲基化 [H3K4me3]）和转录因子的染色质免疫沉淀测序、转座酶可及染色质测序以及DNase I 超敏感位点测序等方法，科学界已经在各种器官、组织和细胞中生成了关于人类基因组功能性非编码元件（如活性增强子和启动子）的大量数据，从而能够绘制顺式调控网络。通过这种方法，首先发现与 2 型糖尿病相关的 SNP 在人类胰岛的活性增强子中显著富集，而在其他代谢组织中则没有。然而，这些最初的发现是基于 GWAS 最早识别出的数量有限的 SNP，即与 2 型糖尿病最高风险相关的 SNP。最近一项对 2 型糖尿病 GWAS 的荟萃分析确定了一些信号，其中精细定位强烈暗示存在单一因果变异。这些信号大多位于调控序列中，尤其是在胰岛增强子或启动子元件中（超过 50%）。一些信号映射到脂肪组织（22%）、骨骼肌（17%）和肝脏组织（12%）的增强子或启动子。此外，同一研究表明，2 型糖尿病相关 SNP 在胰岛增强子和启动子中存在强烈且显著的全基因组富集。在一项涉及 180,834 名受影响个体和 1,159,055 名对照者的多族裔遗传研究中，发现与 2 型糖尿病相关的 SNP 在标记人类胰腺胰岛中活性增强子、活性启动子和转录区域的四种染色质状态中显著富集。在肝脏、脂肪组织或骨骼肌中未观察到这种富集。

与这些数据一致的是，许多通过 GWAS 确定的与 2 型糖尿病相关的SNP，已被证明可在人类胰腺胰岛中显著调节基因表达，这通过结合遗传和转录组分析的表达数量性状位点（eQTL）分析得以证实。这些 eQTL 分析是在已故捐赠者或接受胰腺切除术的活体患者中进行的。因此，常见 2 型糖尿病的遗传成分似乎主要影响胰腺胰岛中表达基因的调控，这与在胰腺胰岛的发育和功能中起关键作用、且在胰腺胰岛（而非其他代谢组织）中表达显著富集的单基因糖尿病基因相吻合。

2 型糖尿病相关 SNP 簇具有独特的组织特异性增强子富集特征

除了分析 2 型糖尿病相关 SNP 在各种组织调控区域的富集情况以及进行 eQTL 分析之外，另一种方法是利用 GWAS 汇总统计数据对这些 SNP 和 2 型糖尿病相关性状进行聚类，以细化对 2 型糖尿病病理生理模式的理解，同时考虑到其固有的异质性。这一策略最初纳入了 94 个与 2 型糖尿病相关的 SNP 和 47 个 2 型糖尿病相关性状，并识别出五个不同的簇，每个簇都具有独特的组织特异性增强子富集特征。其中两个簇与 β 细胞功能降低有关；另外三个簇具有与胰岛素抵抗相关的特征，包括肥胖介导的途径、脂肪营养不良样脂肪分布以及肝脏或脂质代谢改变。最后这个肝脏和脂质簇中的位点在肝脏组织的增强子或启动子中富集，而脂肪营养不良样簇中的位点在脂肪组织中富集。在肥胖簇中，位点在前脂肪组织的增强子或启动子中富集程度最高，而在两个疑似与 β 细胞功能相关的簇（包含数量最多的 SNP，超过 50%）中，位点在胰腺胰岛的增强子或启动子中富集程度最高。最近一项针对 650 个与 2 型糖尿病相关的 SNP 和 110个 2 型糖尿病相关性状的研究突出了 12 个不同的簇：β 细胞 #1（最大的簇，包含 23% 的 SNP）、β 细胞 #2（11%）、胰岛素原（5%）、肥胖（21%）、高胰岛素血症（11%）、脂肪营养不良 #1（13%）、脂肪营养不良 #2（8%）以及五个占比不到 2% 的小簇。β 细胞 #1 簇中的位点在包括胰腺 β细胞、胰岛和心脏在内的各种细胞和组织的活性增强子中富集，而 β 细胞 #2 簇中的位点则在包括 α、β、γ 和 δ 细胞在内的胰腺胰岛细胞的活性增强子中特异性富集。胰岛素原簇中的位点也在胰腺胰岛的活性增强子中富集，而两个脂肪营养不良簇中的位点在脂肪组织的活性增强子中富集。肥胖簇中的位点在胰腺胰岛和脑前尾状核的活性增强子中高度富集。因此，遗传簇包含了在特定组织类型中发挥独特作用的变异。

2 型糖尿病相关 SNP 的矛盾关联特征：

对 2 型糖尿病风险和 BMI 具有相反影响

尽管肥胖是 2 型糖尿病的一个重要风险因素，但对于某些变异而言，增加 2 型糖尿病风险的等位基因却与较低的 BMI 相关。例如，PPARG 基因中的 p.Pro12Ala（rs1801282）变异是第一个被发现具有这种看似矛盾关联特征的变异（即对 2 型糖尿病风险和肥胖程度具有相反影响）。p.Pro12 等位基因与 2 型糖尿病风险增加 1.15 倍相关，但同时也与 BMI 降低 0.024 个标准差相关（相当于每平方米体重减少 0.11 千克，对于身高 1.7 米的人来说，约减少 312 克）。PPARG 是噻唑烷二酮类药物的作用靶点，这类药物用于治疗 2 型糖尿病，可增加胰岛素敏感性并促进身体脂肪重新分布（即减少内脏和肝脏脂肪组织，增加皮下脂肪组织）。

2 型糖尿病相关 SNP 的矛盾关联特征：

对 2 型糖尿病风险与体脂百分比或脂质谱具有相反影响

在过去二十年中，GWAS 发现了许多具有类似关联特征的遗传位点。例如，IRS1 附近的一个变异最初因其与冠心病和 2 型糖尿病风险增加的关联而被发现。几年后，一项针对体脂百分比的 GWAS 发现，增加 2 型糖尿病和冠心病风险的等位基因与较低的体脂百分比相关，尤其是皮下脂肪组织减少，但内脏脂肪组织不受影响。同一等位基因还与不良的脂质谱相关。这些观察结果与 Irs1 基因敲除小鼠的情况一致，这类小鼠体型消瘦但存在胰岛素抵抗，其细胞系研究表明IRS1 在脂肪细胞分化中起作用。因此，有人推测影响 IRS1 功能的基因变异可能会损害皮下脂肪储存，促使异位脂肪沉积，进而导致胰岛素抵抗和血脂异常，而这正是 2 型糖尿病和冠心病的关键风险因素。COBLL1 基因的一个内含子变异（rs6738627）也观察到了类似的关联特征，该变异最初是在脂肪分布（通过腰臀比调整BMI 进行建模）研究中被发现，后来在体脂百分比研究中也被识别。降低体脂百分比的等位基因与较高的 2 型糖尿病风险、较高的胰岛素和甘油三酯水平以及较低的高密度脂蛋白胆固醇水平相关。这种关联可能是通过脂肪分布介导的，因为降低体脂百分比的等位基因会导致调整 BMI 后的腰臀比升高（尤其是臀围降低），以及内脏脂肪组织与皮下脂肪组织的比例增加（尤其是皮下脂肪组织减少）。在对该位点进行的全面计算和实验分析中，rs6712203 被确定为可能的因果变异，降低体脂百分比的等位基因与皮下脂肪细胞中COBLL1 表达降低相关。COBLL1 参与脂肪细胞成熟过程中的肌动蛋白细胞骨架重塑，在分化的脂肪细胞中敲除 COBLL1 会降低其分化为具有代谢活性、圆形、充满脂质的成熟脂肪细胞的能力。Cobll1基因敲除小鼠模型显示出脂肪生成受损，进一步支持了在人类中观察到的结果。CREBRF 基因的一个编码变异（rs373863828，编码 p.Arg457Gln）与 BMI 降低 1.4 千克 / 平方米（即对于身高 1.7 米的人来说，每个等位基因约减少 4 千克）、2 型糖尿病风险增加 1.6 倍以及空腹血糖水平升高相关。增加 2 型糖尿病风险的等位基因与身高较矮和无脂肪质量减少相关，但与脂肪分布无关。该变异在萨摩亚人和其他太平洋岛民中较为常见，但在其他人群中非常罕见。小鼠模型表明，CREBRF 可能在脂肪细胞的脂质储存和能量利用中发挥作用，而在果蝇模型中，CREBRF的同源基因 REPTOR 在肌肉中具有活性，会破坏葡萄糖代谢。有人推测，CREBRF 和 REPTOR 通过抑制肌肉中的葡萄糖利用，调节肌肉对营养物质供应的代谢适应，从而使机体能够利用其他燃料来源，如脂质。虽然这些研究已经开始揭示 CREBRF 的作用，但肥胖与 2 型糖尿病风险之间解耦的潜在机制仍有待进一步阐明。

心脏代谢性状遗传学中的矛盾关联特征

为了进一步深入了解其潜在生物学机制，至少进行了三项 GWAS，系统地在基因组中筛选具有矛盾关联特征的位点。其中两项 GWAS 使用了英国生物银行的数据，各自结合了略有不同的人体测量和心脏代谢表型。这些 GWAS 共同确定了 36 个位点，并基于这些位点构建了遗传风险评分，一致表明较高的评分与不良的心脏代谢特征相关，包括 2 型糖尿病和冠心病风险增加，尽管肥胖程度较低。后续分析表明，较高的评分还与皮下脂肪组织减少、内脏脂肪组织增加、肝脏脂肪增多、肝酶水平升高以及 C 反应蛋白值降低相关。第三项 GWAS 整合了来自三项肥胖指标和八项心脏代谢结果的汇总统计数据，确定了 62 个位点，其中相同的等位基因与较低的肥胖程度和较高的心脏代谢风险均显著相关。这些位点被证明在脂肪组织中表达的基因以及影响附近影响脂肪细胞分化的基因的调控变异中富集。每个位点中优先考虑的基因所突出的机制包括脂肪分布和脂肪细胞功能、胰岛素 - 葡萄糖代谢、能量消耗和脂肪酸氧化、白色脂肪组织的棕色化以及炎症。

环境通过表观遗传学对 2 型糖尿病的影响

2型糖尿病是一种多因素疾病，年龄和环境因素在其发展过程中起着关键作用，这些因素作用于遗传易感性基础之上。这些环境风险因素不会改变组成性基因组（即使它们可能会促进包括血液在内的不同组织中的体细胞突变），而是通过表观遗传修饰来调节基因的功能，尤其是其调控非编码区域的功能。表观基因组由多种化学修饰组成，这些修饰会影响基因的表达和活性，最终改变生物学途径和表型。这些修饰包括 DNA 甲基化、组蛋白修饰以及非编码 RNA 水平的变化。与组成性基因组（即在所有细胞中都相同）不同，表观基因组具有很强的组织或细胞特异性，这使得表观遗传学研究具有挑战性，尤其是在像 2 型糖尿病这样的全身性多器官疾病中。到目前为止，DNA 甲基化是在 2 型糖尿病中研究最为广泛的表观遗传修饰形式，这在很大程度上得益于全基因组甲基化芯片的可用性，它能够分析数十万个 CpG 岛的甲基化水平。这种技术使得在患者和普通人群研究中进行具有成本效益且强大的表观基因组关联研究（EWAS）成为可能，所使用的统计方法与 GWAS 类似。第一项针对 2 型糖尿病的 EWAS 是在血液DNA 样本中进行的，尽管血液组织显然并非直接参与 2 型糖尿病的病理生理过程。EWAS 已经在不同种族的人群研究中开展，值得注意的是，它们已经确定了 2 型糖尿病风险与几个甲基化位点之间的一致关联，包括 ATP 结合盒亚家族 G 成员 1（ABCG1）、细胞因子信号传导抑制因子 3（SOCS3）和硫氧还蛋白相互作用蛋白（TXNIP）等位点。值得注意的是，与许多与 2 型糖尿病风险相关的 DNA 变异不同，这些位点的甲基化似乎对胰岛素抵抗和炎症的影响更大，而不是对葡萄糖刺激的胰岛素分泌的影响。EWAS 确实发现，ABCG1 的高甲基化与空腹血糖水平、糖化血红蛋白（HbA1c）水平、脂质代谢、空腹胰岛素水平和 BMI 相关。在肥胖和代谢综合征患者的脂肪组织中，ABCG1 的表达相较于无代谢综合征的患者有所降低。此外，他汀类药物治疗后，循环白细胞中ABCG1 的表达也会下降。他汀类药物是众所周知的 2 型糖尿病风险因素，会诱导胰岛素抵抗。有人认为，他汀类药物会诱导组蛋白去乙酰化酶 9 基因（HDAC9）启动子区域的低甲基化，而 HDAC9 是 ABCG1 表达的转录抑制因子。因此，这一过程会破坏脂肪细胞的分化。此外，SOCS3 的低甲基化与 2 型糖尿病风险以及心血管疾病风险和全因死亡率相关，可能是通过对全身炎症的影响实现的。通过 DNA 甲基化导致的 TXNIP 表达变化与内质网应激有关。据报道，TXNIP 在肝脏中调节脂肪酸合成和胆固醇积累。最近，维拉帕米（一种用于治疗高血压的药物）因其能够抑制胰腺 β 细胞中 TXNIP 的表达、增强β 细胞的存活和功能，并有可能预防 2 型糖尿病而受到关注。在血液中发现的一些表观遗传标记可能反映了人类胰腺胰岛中与年龄相关的 DNA 甲基化变化，并与体内胰岛素分泌和 2 型糖尿病风险相关。

此外，在人类肝脏样本中观察到的 DNA 去甲基化区域与 2 型糖尿病的并发症（如非酒精性脂肪性肝炎）有关。实际上，血小板衍生生长因子 A（PDGFA）中特定 CpG 位点的低甲基化以及相应的 PDGFA 过表达，与 2 型糖尿病风险增加、高胰岛素血症、胰岛素抵抗增强以及对脂肪性肝炎的易感性增加相关。发现肝脏分泌的 PDGFA 会通过蛋白激酶 C 的活性进一步刺激其自身的表达，并通过降低胰岛素受体底物 1 和胰岛素受体的表达来促进胰岛素抵抗。

到目前为止，虽然主要是在小规模研究中，但已有证据表明表观遗传学对人类胰腺 β 细胞功能有直接影响。事实上，已经发现 2 型糖尿病与许多已知影响胰岛细胞功能或因对胰岛素分泌的影响而与 2 型糖尿病风险相关的基因中广泛的 DNA 甲基化变化有关。

总体而言，现有的甲基组数据表明，表观遗传标记在未来可能有望成为预测 2 型糖尿病发病、评估血管并发症风险以及确定对治疗和生活方式干预反应的潜在生物标志物，为精准医学开辟了一条有前景的道路。然而，进一步的研究对于验证和扩展这些发现至关重要。

从现在到未来：

揭示遗传研究为 2 型糖尿病精准医学带来的见解

对于患有单基因糖尿病的患者来说，个性化基因组医学已经成为现实，相关指南也在帮助医生提供最佳的糖尿病护理。但 2 型糖尿病的情况则进展较慢。临床医生早就认识到 2 型糖尿病是一种异质性疾病，这是由于其诊断方法是基于高血糖这一最终共同途径，因此，任何不是由单基因、自身免疫、综合征或胰腺损伤引起的糖尿病都被归类为 2 型糖尿病。然而，许多病理生理途径都可能导致血糖调节异常，所以这种排除性诊断可能包含了多种致病因素。

近年来，各种表型研究开始揭示这种异质性。基于简单表型参数的聚类方法、从深度表型分析中获得的生物标志物，或者从医疗记录中获取的临床变量，都产生了 2 型糖尿病的亚型。尽管如此，由于这些变量的连续分布，只能对个体属于特定类别的可能性进行概率估计。此外，这些聚类是由在特定时间点获得的可变测量值定义的，并且在一定程度上，这些测量值会受到代谢状态（如疾病过程或治疗）的影响，因此个体在其一生中可能会跨越不同的类别。

基于种系变异的遗传学方法具有时间稳定性，并且如果与生理测量相结合，可能还会揭示更多关于疾病机制的见解。根据 2 型糖尿病 SNP 与特定代谢内表型的关联进行划分的多基因评分，产生了基于遗传学但又结合了生理学信息的 2 型糖尿病聚类。生成划分多基因评分的方法已经实现自动化，并且由此产生的聚类对糖尿病并发症有不同的影响。将这种方法扩展到多族裔队列有助于细化亚组的定义，不同大陆血统人群中特定聚类的可变患病率也解释了为什么东亚人在 BMI 阈值低于欧洲人的情况下就会患 2 型糖尿病。

一般来说，表型和遗传聚类方法都将 2 型糖尿病细分为以 β 细胞功能障碍或胰岛素抵抗为中心的亚型，这与临床观察结果相符。这些亚型似乎可以预测并发症的发生或对治疗的不同反应。然而，由于这些亚组是由定量变量的连续分布定义的，大多数个体处于这个多维空间的重叠区域。因此，精准医学方法可能只对那些在分布极端的个体有效，即他们的 2 型糖尿病主要由特定的致病过程驱动。对于划分的多基因评分，估计有 30% 的人群可以被置于某个聚类的前十分位，而其中 75% 的人会处于单个聚类的顶部：他们就相当于 McCarthy 画家调色板模型中那些处于单色边缘的人，该模型是一个概念框架，用于通过对导致疾病的不同病理生理过程进行分类来描述 2 型糖尿病的异质性（即每种 “颜色”代表参与血糖调节异常的不同途径）。

目前，药物遗传学数据有限。然而，最近一项对接受 GLP - 1 受体激动剂治疗的 2 型糖尿病患者的多族裔分析发现，GLP1R 位点的一个 SNP 和ARRB1 中的低频变异与接受 GLP - 1 受体激动剂治疗6 个月后 HbA1c 水平降低相关。这些位点是 GLP - 1 受体激动剂特有的，与其他降糖药物降低 HbA1c 的效果无关。这两个基因的联合基因型确定了 4% 的人群，他们的 HbA1c 降低幅度比反应最差的 9% 的人群高 30%。

具有稳定遗传背景的个体，其环境暴露和代谢状态会随时间变化。因此，将遗传和表型方法结合起来，可能会更精确地描述个体的 2 型糖尿病。为了使基于数据的精准医学努力取得进展，这些方法必须具有可重复性、可解释性和可操作性；如果要扩大应用范围，还应该利用在资源有限的环境中易于获取且成本低廉的生物标志物测量方法。只有这样，精准医学才能有助于减轻而不是加剧现有的健康差距。

结论

遗传学和功能基因组学的进展最初主要集中在单基因糖尿病方面，如今这些进展也揭示了常见多基因 2 型糖尿病病理生理学的互补方面。多组学方法能够将 2 型糖尿病患者聚类为具有共同病因和结局的更同质群体。这些不断积累的知识为精准糖尿病医学的出现铺平了道路。事实上，一场治疗革命正在进行，其标志是引入了高效的治疗方法，如肠促胰岛素受体激动剂和 SGLT2 抑制剂，同时还有持续血糖监测技术，以及即将推出的新型、更合适的胰岛素和目前正在临床试验中的其他几种有前景的药物。目标不仅是实现更好的血糖控制，还要完全预防眼睛、肾脏、心血管系统和神经系统的过早并发症。

然而，尽管有这些药物可用，但对于有并发症风险的患者，使用这些疗法进行早期干预的标准仍不明确。由遗传学和最佳生物标志物（包括来自微生物组的生物标志物）提供信息的精准医学，旨在为患者提供与非糖尿病患者相似的生活质量，使其免受残疾困扰。