近年来，国内外对2型糖尿病（type 2 diabetes mellitus，T2DM）的治疗理念发生了显著变化，由早期专注于血糖控制转变到兼顾血糖控制、体重管理、心血管风险因素管理及临床结局改善的全方位综合管理模式 ［ 1 , 2 ］ 。这一转变得益于新型降糖药物如肠促胰素类药物胰高糖素样肽-1受体激动剂（glucagon-like peptide 1 receptor agonists，GLP-1RA）和钠-葡萄糖共转运蛋白2（sodium-glucose cotransporter 2，SGLT2）抑制剂的出现。部分GLP-1RA和SGLT2抑制剂在降低血糖水平的同时，展现出对体重管理、心血管和肾脏结局改善等多方面的有益效果 ［ 3 , 4 ］ 。其中，GLP-1RA在作用机制上呈现出独特优势，包括以葡萄糖依赖的方式刺激胰岛素分泌，在高血糖或血糖正常状态下抑制胰高糖素分泌；同时还能延迟胃排空时间，抑制食欲并减轻体重 ［ 5 ］ 。
葡萄糖依赖性促胰岛素多肽（glucose-dependent insulinotropic polypeptide，GIP）同样是人体中主要的肠促胰素，能够以葡萄糖依赖的方式发挥促胰岛素分泌作用。但是，与胰高糖素样肽-1（glucagon-like peptide-1，GLP-1）不同，GIP调节胰高糖素的作用也是葡萄糖依赖性的，即在高血糖状态下，GIP刺激胰岛素的释放，从而降低胰高糖素水平以降低血糖，而在空腹或低血糖状态下，增加胰高糖素水平 ［ 6 ］ 。此外，临床前研究发现，GIP受体在脂肪组织中大量存在，GIP可增强白色脂肪组织的餐后脂质缓冲能力和脂肪组织对胰岛素的敏感性，防止异位脂肪沉积 ［ 7 , 8 ］ 。同时，GIP和GLP-1可以共同作用于中枢系统，降低食欲并减少食物摄入 ［ 9 ］ 。通过药物联合靶向结合GLP-1受体和GIP受体，可以提升治疗糖尿病和肥胖的效果，同时减少激活GLP-1受体所诱导的恶心和呕吐 ［ 10 ］ 。
替尔泊肽（Tirzepatide）是一种长效的GIP和GLP-1受体激动剂，其氨基酸序列包括一个C20脂肪二酸基团，从而可以与白蛋白结合并延长半衰期。替尔泊肽的半衰期约为5 d，允许每周1次皮下注射给药 ［ 11 ］ 。已有研究证实，替尔泊肽在T2DM降糖和减重方面均比选择性GLP-1RA更佳 ［ 12 ］ 。替尔泊肽在美国、欧盟、中国等众多国家和地区已获批用于T2DM的治疗。本文将聚焦于替尔泊肽治疗T2DM患者的3期SURPASS系列临床研究及其临床意义。
一、替尔泊肽的作用机制
替尔泊肽为单分子多靶点药物，可实现对GIP受体和GLP-1受体的共同激动，产生相较于GLP-1RA更接近生理肠促胰素的作用，且不等同于两种受体激活简单叠加的效应 ［ 13 , 14 ］ 。替尔泊肽的降糖作用可能由以下机制介导：替尔泊肽能够以葡萄糖依赖性的方式促进胰岛素分泌，且抑制胰高糖素分泌；以体重依赖性及非体重依赖性机制改善胰岛素敏感性 ［ 15 ］ 。此外，替尔泊肽还能通过延缓胃排空的方式延缓餐后葡萄糖的吸收 ［ 16 ］ 。替尔泊肽的减重效果可能是通过作用于中枢神经系统，抑制患者的食欲、降低摄食量及改善食物偏好，调节机体能量代谢实现的 ［ 17 , 18 ］ 。
二、SURPASS临床研究概览
替尔泊肽在T2DM治疗领域有9项3期临床研究已发表，包括全球SURPASS-1~6、SURPASS-J-mono（日本）、SURPASS-J-combo（日本）和SURPASS-AP-Combo［亚太（中国为主）］，这些研究评估了替尔泊肽治疗T2DM的有效性和安全性（ 表1 ）。SURPASS系列研究涵盖了T2DM的全程管理，包括早期单药治疗与安慰剂对照、联合口服降糖药治疗，以及晚期联合胰岛素治疗。对照药物包括选择性GLP-1RA（司美格鲁肽和度拉糖肽）和胰岛素（德谷胰岛素、甘精胰岛素和赖脯胰岛素）等临床代表性药物。
三、血糖控制
SURPASS系列研究中，在血糖控制方面，与安慰剂及活性对照（司美格鲁肽、德谷胰岛素、甘精胰岛素、赖脯胰岛素或度拉糖肽）相比，替尔泊肽5 mg、10 mg以及15 mg组患者糖化血红蛋白（glycated hemoglobin A 1c，HbA 1c）较基线的下降幅度更大 ［ 12 ， 20 , 21 ， 23 , 24 ， 26 ］ （ 表2 ）。
接受替尔泊肽治疗的患者中，58%~99%的患者达到了HbA 1c<7.0%的目标（即指南规定的血糖控制目标），46%~97%的患者达到HbA 1c≤6.5%（即指南规定的更为严格的血糖控制目标）；12%~79%的患者达到HbA 1c<5.7%（即血糖正常化），而安慰剂组实现不同HbA 1c目标的患者比例分别为20%~34.5%、10%~17.3%和1%~2.7%；活性对照组分别为23.7%~79%、8.4%~64%和0~19% ［ 12 ， 19 , 20 , 21 , 22 , 23 , 24 , 25 , 26 ］ 。
SURPASS系列研究在基线和研究终点时进行了七点自我血糖监测（self-monitored blood glucose，SMBG）以评估患者餐前、餐后2 h及睡前血糖值。结果显示，替尔泊肽3个剂量组每个时间点的血糖值以及每日平均血糖值在研究终点时均较基线显著降低，且SMBG血糖值均显著低于安慰剂 ［ 19 ， 22 ］ 、GLP-1RA ［ 12 ， 24 ］ ，以及甘精胰岛素组 ［ 21 ］ 。替尔泊肽3个剂量组每日7点及餐后2 h血糖平均值较基线降幅均大于德谷胰岛素 ［ 20 ］ 。
SURPASS-3 CGM子研究表明，替尔泊肽对T2DM患者日常血糖波动同样具有改善作用：与德谷胰岛素相比，52周时替尔泊肽组的患者葡萄糖水平处于严格的范围内时间（time in tight range，TITR）［葡葡糖水平71~140 mg/dl（1 mg/dl=1/18 mmol/L）］更久（TITR时间百分比分别为48%和60%~73%），葡萄糖在目标范围内时间（time in range，TIR）（葡葡糖水平70~180 mg/dl）更长（TIR时间百分比分别为75%和85%~91%）；葡萄糖高于目标范围时间（time above range，TAR）（葡葡糖水平>180 mg/dl）和葡萄糖低于目标范围的时间（葡葡糖水平<70 mg/dl）更少，血糖变异系数更低 ［ 27 ］ 。
既往研究证据表明，对T2DM患者进行早期严格的血糖控制，对患者的长期预后具有积极影响。英国前瞻性糖尿病研究显示，在新诊断的T2DM患者中，强化血糖控制可改善糖尿病微血管并发症，且10年长期随访显示，早期强化治疗可进一步实现远期大血管并发症的获益 ［ 28 ］ 。VERIFY研究提示，对新诊断的T2DM患者进行早期联合治疗可以降低治疗失败的风险 ［ 29 ］ 。因此，为更好地维持血糖控制并降低T2DM并发症和死亡结局等长期风险，对新诊断患者进行早期强化血糖控制可能是必要的。鉴于SURPASS系列研究中替尔泊肽的强效降糖效果，尽早应用替尔泊肽可能使T2DM患者有更大获益。
四、体重管理
由于肥胖与T2DM的发生发展及并发症密切相关，体重管理已经被推荐为T2DM患者的主要治疗目标之一 ［ 2 ， 30 ］ 。SURPASS系列研究表明，替尔泊肽在减重方面也优于与安慰剂及活性对照药物（司美格鲁肽、德谷胰岛素、甘精胰岛素、赖脯胰岛素或度拉糖肽）。
在SURPASS系列研究中，替尔泊肽3个剂量组的患者在治疗期间出现剂量依赖性的体重下降，而安慰剂和活性对照组（除司美格鲁肽外）患者体重较基线无明显变化或出现体重增加（ 表2 ）；且替尔泊肽组实现不同减重目标的患者比例均高于安慰剂组和活性对照组（替尔泊肽组体重减幅≥5%的患者比例为44%~89%；体重减幅≥10%的患者比例为20%~69%；体重减幅≥15%的患者比例为6.9%~45%） ［ 12 ， 19 , 20 , 21 , 22 , 23 , 24 , 25 , 26 ］ 。一项1期研究提示，替尔泊肽的体重减轻主要是由脂肪含量减少所致 ［ 17 ］ ，且SURPASS-3 MRI子研究进一步表明，替尔泊肽可显著降低肝脏脂肪含量，并减少腹部皮下脂肪和内脏脂肪的体积 ［ 31 ］ 。此外，与基线相比，使用替尔泊肽治疗的患者平均体重指数（body mass index，BMI）和腰围均显著下降，且显著低于安慰剂组和活性对照组 ［ 12 ， 19 , 20 , 21 , 22 , 23 , 24 , 25 , 26 ］ 。
减重可以改善T2DM的血糖控制，且更大幅度的减重可能具有更大程度的临床获益 ［ 32 ］ 。DiRECT研究表明，在部分T2DM人群中，减重可以诱导糖尿病缓解，且体重降幅越大，糖尿病缓解率越高 ［ 33 ］ 。此外，减重对降低T2DM并发症发生风险也具有积极作用。在超重/肥胖的T2DM患者中进行的Look AHEAD研究的事后分析显示，减重达到10%或以上与心血管事件风险减少21%有关 ［ 34 ］ 。Look AHEAD研究进一步发现，早期减重后即使体重反弹，其减重所致的代谢获益仍然部分保留 ［ 35 ］ ，这提示体重管理也需尽早起始。因此，早期使用替尔泊肽可能更有利于T2DM患者血糖和体重的综合管理。
五、低血糖及复合终点
在兼顾血糖和体重管理的同时，低血糖发生风险也是T2DM治疗药物选择的一项关键考量因素。SURPASS系列研究显示，替尔泊肽在显著降糖和减重的同时，较对照药物不增加低血糖事件的发生风险。
替尔泊肽单药或与低血糖风险低的降糖药物联用时，具有临床意义的低血糖或严重低血糖的发生率较低（0~9%） ［ 12 ， 19 , 20 ， 24 , 25 , 26 ］ ，而与胰岛素或磺脲类药物联合使用时，具有临床意义的低血糖发生率可能会增加，分别为9.2%~19.3%（合并甘精胰岛素） ［ 22 , 23 ］ 和9.94%~13.76%（合并磺脲类药物） ［ 21 ］ ，这与合并用药已知的低血糖风险的认识一致。
司美格鲁肽是具有临床代表性的选择性GLP-1RA，在以司美格鲁肽为活性对照的SURPASS-2研究中，替尔泊肽在表现出更优的降糖和减重效果的同时，不增加低血糖事件发生风险 ［ 12 ］ 。在SURPASS-2中，替尔泊肽治疗后实现卓越达标（HbA 1c≤6.5%，减重≥10%且无具有临床意义的低血糖或严重低血糖）的患者比例为32%~60%，显著高于司美格鲁肽组（22%） ［ 12 ］ 。在其他SURPASS研究中也观察到类似的结果 ［ 20 ］ ，与对照组相比，更多接受替尔泊肽治疗的T2DM患者达到了具有临床意义的复合终点（达到血糖目标、不同程度的体重减轻且未发生有临床意义的低血糖或严重低血糖）。
因此，本综述提出卓越达标的概念，用于表示兼顾严格血糖控制（HbA 1c≤6.5%），减重（≥10%），且不增加低血糖风险（血糖值<3.0 mmol/L或严重低血糖）的复合终点达标。
六、血脂
糖尿病患者血脂异常表现为甘油三酯水平显著升高、高密度脂蛋白胆固醇水平降低和低密度脂蛋白胆固醇水平增高，是发生心血管疾病的风险因素 ［ 36 ］ 。因此，在注重降低血糖水平、减轻体重以及减少低血糖事件的同时，对T2DM患者应进行有效的血脂管理。SURPASS系列研究显示，替尔泊肽可以使血脂参数较基线实现具有临床意义的改善 ［ 12 ， 19 , 20 , 21 , 22 , 23 , 24 , 25 , 26 ］ 。其可降低总胆固醇（4%~15.4%）、甘油三酯（15%~37.7%）和极低密度脂蛋白胆固醇（14%~37.6%），升高高密度脂蛋白胆固醇（0.9%~10%） ［ 12 ， 19 , 20 , 21 , 22 , 23 , 24 , 25 , 26 ］ 。与安慰剂和活性对照相比，替尔泊肽对这些血脂参数的改善作用更大 ［ 12 ， 19 , 20 , 21 , 22 , 23 , 24 , 25 , 26 ］ 。为T2DM患者带来多方位的获益，这使得替尔泊肽成为一种具有广泛应用前景的治疗选择。
七、安全性
在SURPASS-1~6研究中，替尔泊肽所有剂量组最常见的治疗期间不良事件是胃肠道不良事件，主要包括恶心（12%~24%）、腹泻（11%~22%）、食欲下降（4%~16.9%）、呕吐（2%~12.7%）以及消化不良（4%~11.4%），高于安慰剂组，与GLP-1RA（司美格鲁肽）发生率基本相当 ［ 12 ， 19 , 20 , 21 , 22 , 23 ］ 。这些不良事件主要发生在剂量递增期，之后随时间推移减少，程度多为轻中度 ［ 12 ］ 。亚洲人群中的安全性特征（SURPASS-J ［ 24 ， 25 ］ 和SURPASS-AP-Combo ［ 26 ］ ）与全球研究情况相似。
SURPASS-4研究入组了心血管疾病高风险的T2DM患者，是SURPASS系列研究中持续时间最长的研究（治疗期长达104周或直至记录到心血管不良事件），从而提供了长期的安全性数据。SURPASS-4研究表明，与甘精胰岛素相比，汇总的替尔泊肽剂量组不会增加主要不良心血管事件（major adverse cardiovascular events，MACE）-4（包括心血管死亡、心肌梗死、卒中、因不稳定型心绞痛住院）的发生风险（HR=0.74，95%CI 0.51~1.08） ［ 21 ］ 。对I8F-MC-GPGB、SURPASS-1~5和J-mono的荟萃分析显示，与对照组相比，替尔泊肽不会增加T2DM患者发生主要心血管事件的风险 ［ 37 ］ 。SURPASS-4事后分析提示，对于心血管风险较高的T2DM患者，与甘精胰岛素相比，替尔泊肽会使估算的肾小球滤过率（estimated glomerular filtration rate，eGFR）的下降速度减缓，以及与尿白蛋白/肌酐比值（urinary protein/creatinine ratio，UACR）发生有临床意义的下降有关 ［ 38 ］ 。正在进行中的SURPASS-CVOT研究将就替尔泊肽对T2DM患者的长期心血管和肾脏结局的影响进行更加全面且详尽的评估。
在接受替尔泊肽治疗的患者中，胰腺炎、胆囊炎和胆石症的发生率大致均≤1%（SURPASS-6研究中替尔泊肽组胆石症的总体发生率为1.3%），未观察到降钙素平均水平发生临床相关变化，也未报告甲状腺髓质增生或髓样癌病例 ［ 12 ， 19 , 20 , 21 , 22 , 23 , 24 , 25 , 26 ］ 。
总体而言，接受替尔泊肽治疗的T2DM患者总体耐受性良好，其安全性特征与GLR-1RA相似。
八、替尔泊肽在特殊人群的应用
替尔泊肽的药代动力学研究表明，年龄、性别、人种、族裔或体重对其药代动力学特性不存在有临床意义的影响，因此，无须根据年龄、性别、人种、族裔、体重调整剂量 ［ 39 ］ 。在针对T2DM患者的7项临床试验（SURPASS-1~5、SURPASS-J-mono和SURPASS-J-combo）的汇总分析中，接受替尔泊肽治疗的患者中有1 539例（30.1%）在基线时年龄≥65岁，212例（4.1%）在基线时年龄≥75岁 ［ 39 ］ 。在这些患者与年轻患者之间未发现安全性和有效性方面的总体差异，但不能排除个别老年人可能存在较高的敏感性的情况 ［ 39 ］ 。
此外，在不同程度肝肾功能受损的患者中，替尔泊肽的药代动力学特征未显示出临床相关的差异 ［ 39 , 40 , 41 ］ 。因此，对于肾功能损害患者，包括终末期肾脏疾病（end stage renal disease，ESRD）患者，无须调整剂量。然而，对于在重度肾功能损害和ESRD患者中使用替尔泊肽的经验有限。在使用替尔泊肽治疗这些患者时应谨慎。同样，对于肝功能损害患者，亦无须调整剂量。然而，对于在重度肝功能损害患者中使用替尔泊肽的经验有限。在使用替尔泊肽治疗这些患者时应谨慎 ［ 39 ］ 。
九、总结与展望
我国糖尿病患者众多，其中半数以上伴有超重/肥胖问题。然而我国糖尿病患者的血糖控制达标率仍然处于较低水平，且临床上对T2DM患者体重管理的重视不足。替尔泊肽作为一种新型降糖药物，展现出对T2DM患者血糖控制和体重管理的双重优化效果，且在实现控制目标的同时具有相对低的低血糖发生率。接受替尔泊肽治疗的患者总体耐受性良好，其安全性特征与GLP-1RA相似，主要表现为短暂的轻中度胃肠道不良事件。此外，替尔泊肽对T2DM患者多种代谢指标的改善作用揭示了其在代谢性疾病领域更广泛的应用潜力。目前已有研究进一步探索替尔泊肽在长期体重管理、阻塞性睡眠呼吸暂停、心力衰竭、代谢功能障碍相关脂肪性肝炎以及其他与肥胖相关合并症和长期结局等领域的价值，这些研究证据可能会进一步支持替尔泊肽未来的临床应用。
利益冲突 所有作者声明无利益冲突
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