1型糖尿病（type 1 diabetes mellitus，T1DM）、2型糖尿病（type 2 diabetes mellitus，T2DM）和单基因糖尿病是基于病因学的糖尿病分型 ［ 1 ］ ，三者在病理生理、治疗策略和预后上存在显著差异，准确的鉴别诊断至关重要。T1DM主要是由自身免疫导致胰岛β细胞破坏，表现为胰岛素绝对缺乏，多急性起病，常见于儿童和青少年，依赖胰岛素治疗。T2DM则主要是由胰岛素抵抗所致，起病隐匿，常见于中老年人，伴有肥胖、代谢综合征等，早期患者的胰岛功能尚可，可通过生活方式干预或口服药物控制血糖。单基因糖尿病是由于单个基因突变影响胰岛β细胞发育、功能或胰岛素作用，具有家族聚集性，多早发但早期多不依赖胰岛素。尽管这三种类型糖尿病各自具有典型临床特征，但在临床表现上有时存在重叠，部分T2DM患者可在年轻时发病，表现与T1DM类似，如青少年T2DM或酮症起病的T2DM等；成年T1DM患者可起病缓慢［如成人隐匿性自身免疫糖尿病（latent autoimmune diabetes in adult，LADA）］或伴随肥胖。而单基因糖尿病因症状多样，易与T1DM或T2DM混淆。因此，误诊现象在临床中较为普遍，数据表明，超过30岁的T1DM患者中40%被误诊为T2DM ［ 2 ］ ，误诊风险随着年龄的增长而增加；单基因糖尿病患者中超过80%被误诊为T1DM或T2DM ［ 3 ］ 。这些误诊可能延误治疗，导致血糖控制不佳并增加并发症风险，凸显了精准诊断的重要性。

胰岛自身抗体和胰岛功能是糖尿病鉴别诊断中的两大关键指标，各自提供了不同的诊断信息。胰岛自身抗体阳性反映了胰岛β细胞的自身免疫破坏，而胰岛功能则可以评估胰岛的胰岛素合成、储备及分泌能力。这两者在鉴别诊断时各有优缺点，因此在T1DM、T2DM和单基因糖尿病的鉴别诊断中，哪一个更重要成为临床争议的焦点。本文将围绕这一问题展开讨论，为糖尿病的精准分型提供参考。

一、认为胰岛自身抗体更重要：证据与思考

胰岛自身抗体是存在于自身免疫糖尿病患者或发病前期个体体内的体液免疫标志。目前，常用于临床诊断的胰岛自身抗体包括有谷氨酸脱羧酶抗体（glutamic acid decarboxylase antibody，GADA）、胰岛素自身抗体（insulin autoantibody，IAA）、蛋白酪氨酸磷酸酶抗体（protein tyrosinephosphatase antibody，IA-2A）、胰岛细胞抗体（islet cell antibody，ICA）和锌转运体8自身抗体（zinc transporter 8 autoantibody，ZnT8A）。其中，GADA在T1DM的阳性率达70%~80%，敏感性最高，是糖尿病免疫分型诊断的首选指标 ［ 1 ， 4 ］ 。在GADA的基础上，联合检测IA-2A和ZnT8A，可将我国经典性T1DM检出率提高10%~15%，LADA阳性率由6.4%提升至8.6% ［ 5 , 6 ］ 。因此，胰岛自身抗体是明确T1DM诊断的重要病因学指标。

一方面，抗体阳性能够有效避免T1DM误诊为T2DM、单基因糖尿病。当T1DM具有T2DM的某些特征（如成年发病、肥胖或胰岛功能尚可）时，易被误诊为T2DM。LADA作为T1DM的一种特殊亚型，早期症状与T2DM高度相似，胰岛功能初期与T2DM无明显差异，抗体检测是其诊断的关键 ［ 7 ］ 。LADA China和杨文英教授牵头的中国人糖尿病和代谢综合征患病率变迁研究显示，GADA在初诊为T2DM的阳性率分别为5.9%和4.1%，IA-2A和ZnT8A分别为1.96%和1.99%以及1.4%和1.6% ［ 8 , 9 ］ 。这些数据表明，若缺乏抗体检测，误诊人数可能高达约1 000万。由于LADA患者进展至胰岛素依赖的时间（平均3~5年）显著短于抗体阴性的T2DM患者 ［ 10 ］ ，因此误诊会导致不当治疗、血糖控制欠佳，预后不良。此外，肥胖糖尿病患者常被归类为T2DM，然而临床上肥胖T1DM并不罕见。国内多中心研究显示，30岁及以上新诊断糖尿病患者中，肥胖患者中有2.4%患T1DM ［ 11 ］ 。儿童青少年T1DM患者肥胖发生率也可达9.5%~10% ［ 12 , 13 ］ 。肥胖胰岛素抵抗患者即使患有自身免疫性T1DM，在疾病早期反映胰岛功能的C肽水平可能正常或偏高 ［ 14 ］ 。抗体阳性T1DM胰岛功能保持在相对较高水平的情况还包括亚临床期和蜜月期。具体来说，亚临床期，在T1DM诊断前1.5年内C肽水平呈逐渐上升的趋势 ［ 15 ］ ；而T1DM患者蜜月期C肽往往超过300 pmol/L ［ 16 ］ 。综上，胰岛自身抗体的检测能够为T1DM的早期诊断提供关键依据，而单靠胰岛功能评估难以实现精准分型。

单基因糖尿病是一种罕见疾病，发生率较低，临床上T1DM被误诊为单基因糖尿病的情况相对较少。在疑似单基因糖尿病的患者中，基因检测是诊断的“金标准”，能够明确病因并指导精准治疗。然而，由于基因检测成本较高且并非所有医疗机构都具备开展条件，胰岛自身抗体检测作为一种经济、便捷且可及性更高的筛查工具，阳性结果可以直接明确T1DM的诊断。由于单基因糖尿病的胰岛功能水平差异较大，可能表现为低、中、高不同程度 ［ 17 ］ 。仅依赖胰岛功能难以实现T1DM与单基因糖尿病精准分型。

另一方面，抗体阳性可以避免T2DM、单基因糖尿病误诊为T1DM。当T2DM或单基因糖尿病患者表现出T1DM的特征（如年轻起病、起病时需胰岛素治疗、发生酮症酸中毒）时，可能被误诊为T1DM。研究表明，临床诊断T1DM的患者中，抗体阴性者通常表现出与其他糖尿病亚型更为相关的特征 ［ 18 ］ 。一项针对722例成人“T1DM”患者（起初均需要胰岛素治疗）的研究显示，胰岛自身抗体阴性患者与阳性患者相比，其T1DM遗传风险评分显著降低（分别为10.85和13.09分， P<0.001；T2DM为10.12分），且携带保护性人类白细胞抗原（human leukocyte antigens，HLA）DR15-DQ6基因型频率更高（分别为15%和3%， P<0.000 1），易感基因HLA DR3-DQ2/DR4-DQ8的频率则较低（分别为6%和19%， P<0.000 1）。此外，抗体阴性患者的C肽水平年变化较低（分别为224%和243%， P<0.001）。中位随访24个月后，22.6%的抗体阴性患者停止使用胰岛素，其糖化血红蛋白（glycated hemoglobin A 1c，HbA 1c）与继续使用胰岛素的受试者相似（分别为7.4%和7.7%， P=0.4） ［ 19 , 20 ］ 。以上数据表明，临床诊断T1DM的患者需要进行胰岛自身抗体检测帮助准确分型。而C肽尽管在不同分型的糖尿病患者群之间差异存在统计学意义，但个体间重叠性仍较高 ［ 21 ］ 。酮症酸中毒一直被认为是T1DM的特征性表现，然而，针对发生酮症的糖尿病患者，根据胰岛自身抗体（阳性：A +，阴性：A -）和C肽（空腹C肽≥333 pmol/L为β +，反之为β -）进行分组时发现有4类患者组合 ［ 22 ］ 。这表明，即使是抗体阴性的患者也可能发生酮症，且部分患者的胰岛功能仍较好。临床上T2DM和单基因糖尿病患者也常常表现出酮症倾向。当前，临床指南和专家共识均建议，针对疑似T1DM甚至所有糖尿病患者，应首先进行胰岛自身抗体检测；如抗体检测结果为阴性，结合家族史和临床特征高度怀疑单基因糖尿病，则需进一步完善基因检测以明确诊断 ［ 1 ， 23 , 24 ］ 。瑞士一项研究纳入3 933例1~18岁的糖尿病患者，在303例抗体阴性的患者发现46例单基因糖尿病，发病率为15% ［ 25 ］ ；其他研究发现在特发性T1DM中，6.5%~34%实际为单基因糖尿病 ［ 26 , 27 , 28 , 29 ］ 。提示胰岛自身抗体的检测阴性时需要考虑其他类型糖尿病。

因此，胰岛自身抗体作为病因学诊断指标，特别是在其阳性时，可以帮助明确T1DM的诊断。而胰岛功能相关指标，包括胰岛素、C肽及相关动态试验等，目前缺乏可用于特定糖尿病人群的统一参考范围。C肽因其稳定性和不受外源性胰岛素干扰的特点，成为评估胰岛β细胞功能的主要指标。然而，C肽检测结果易受到多种因素的影响。血糖应控制在5~10 mmol/L的范围，过低或过高都可能导致低估患者的胰岛功能 ［ 30 ］ ；C肽检测结果≥600 pmol/L或<80 pmol/L时，其重复性和诊断可靠性才较高 ［ 31 ］ ；磺脲类药物、胰高糖素样肽-1受体激动剂等胰岛素促泌剂也会影响C肽水平。此外，C肽随病程变化而变化，单次测量难以准确分型；且C肽检测尚缺乏标准化的方法，不同实验室结果可能缺乏可比性，限制了C肽在糖尿病分型中的广泛使用。因此，在明确T1DM诊断时，胰岛自身抗体检测相较于胰岛功能评估具有一定优势，在鉴别诊断中提供了更直接的病因学依据。

二、认为胰岛功能更重要：证据与思考

尽管胰岛自身抗体的检测为糖尿病的鉴别提供了重要线索，但胰岛功能的评估在糖尿病诊断及分型中发挥着不可替代的作用。

首先，胰岛自身抗体检测存在一定的局限性。一方面，抗体阴性不能完全排除T1DM的诊断：尽管大部分T1DM是胰岛β细胞自身免疫性损伤导致的（1A型），但仍有5%~10%的T1DM是特发性T1DM（1B型），尤其是大多数暴发性T1DM，这些患者的胰岛自身抗体检测呈阴性 ［ 32 ］ ，但具有T1DM胰岛功能较差或快速衰竭的特征，需要依赖胰岛功能评估来诊断。因此，《糖尿病分型诊断中国专家共识》建议，对于胰岛自身抗体均阴性、临床上仍高度疑诊T1DM患者，应当关注胰岛功能，若在随访中C肽处于较低水平或C肽快速下降，则考虑诊断为特发性T1DM ［ 1 ］ 。并且，胰岛自身抗体阴性无法区分T1DM和单基因糖尿病，需要根据胰岛功能帮助判断。Yu等 ［ 33 ］ 研究发现，32.4%的长病程T1DM患者可检测到残存的C肽，而其中27.5%以上的患者实际为单基因糖尿病。我国的研究数据表明，临床诊断T1DM而抗体阴性的患者中，22%实际为单基因糖尿病 ［ 28 ］ 。因此，对于胰岛功能相对较差，但长时间随访无明显下降或长病程残存胰岛功能患者，需要警惕单基因糖尿病的可能。应结合各个单基因糖尿病的临床征象和发病机制，针对性开展相关基因检测，以排查单基因糖尿病。此外，自身抗体水平可以波动，长病程T1DM患者抗体可呈阴性。挪威HUNT2调查结果显示，约60%的LADA患者在11年随访期间变为GADA阴性 ［ 34 ］ 。而在LADA患者中，短暂的自身抗体阳性会影响其表型 ［ 34 , 35 ］ 。此时，胰岛功能的检测和随访对分型诊断和治疗决策更有帮助。另一方面，检出阳性胰岛自身抗体不能武断地判定患者绝对是T1DM：在自身免疫糖尿病发生比例越低的人群中，单个抗体阳性（尤其是单个GADA阳性）的阳性预测值越低，需要结合患者的胰岛功能进一步判断 ［ 36 ］ 。有研究发现，单个抗体阳性患者的临床表型（包括胰岛功能）与T2DM类似；且单个GADA的亲和力较低，提示其与疾病相关性弱 ［ 37 ］ 。此外，尽管GADA阳性提示胰岛β细胞损害，常见于经典T1DM或LADA，但T2DM中也有存在少数阳性；此外，在部分非糖尿病多腺体自身免疫综合征、自身免疫性甲状腺疾病、僵人综合征患者中也可以检测到GADA ［ 38 ］ ，揭示了自身抗体表位和免疫球蛋白亚类的多克隆扩增 ［ 39 ］ 。而且使用过外源性胰岛素2周以上的患者，IAA可呈阳性，此时无法区分IAA是否为自身免疫相关抗体，影响分型诊断的判断。相关研究提示，使用预混胰岛素治疗后19.0%的患者IAA检测呈阳性 ［ 40 ］ 。因此建议IAA检测应在未使用过外源性胰岛素或使用时间不超过7~10 d的患者中进行。更为重要的是，目前的抗体检测“金标准”方法——放射配体法 ［ 41 , 42 ］ 尚未在临床推广，其可及性影响检测的准确性，因此不足以指导临床诊断分型。而C肽检测的可及性优于胰岛自身抗体，普及性更强。

其次，胰岛功能评估在糖尿病分型定义中占据核心地位。根据世界卫生组织2019年糖尿病的分类标准，胰岛功能是区分T1DM、T2DM和混合型糖尿病的关键因素：T1DM定义为胰岛细胞被破坏导致胰岛素绝对缺乏的糖尿病，且依据胰岛功能水平及进展可分为经典性、暴发性和缓发性3个亚型。而各大型临床研究亦十分注重依据胰岛功能水平诊断T1DM，而未将自身免疫指标纳入诊断标准。糖尿病控制与并发症试验（Diabetes Control and Complications Trial，DCCT）将胰岛功能缺失和对胰岛素的终身依赖作为诊断T1DM的唯一标准，特异性较高，其T1DM诊断限定为：（1）持续使用胰岛素；（2）空腹血浆C肽≤200 pmol/L；（3）刺激后血浆C肽≤500 pmol/L ［ 43 ］ 。我国T1DM的发病率研究中，将T1DM的纳入标准定义为（符合以下2条）：（1）起病年龄在6个月至30岁之间；（2）自起病开始一直使用胰岛素治疗；（3）起病时伴有糖尿病酮症或酮症酸中毒 ［ 44 ］ 。此标准结合了患者的起病特点和胰岛素功能情况。目前国际和国内指南或共识结合相关研究建议使用刺激后C肽来帮助分型诊断，原因在于餐后高血糖刺激和肠促胰岛素作用下，机体能分泌更多的胰岛素，因此餐后C肽相较于空腹C肽更能反映胰岛保留的β细胞功能，尤其是最大胰岛素分泌能力。C肽<200 pmol/L，提示胰岛功能较差；C肽<600 pmol/L，提示胰岛功能受损，应警惕T1DM或影响胰岛发育及分泌的单基因糖尿病可能；C肽≥600 pmol/L，提示胰岛功能尚可，考虑T2DM可能性大 ［ 1 ， 23 ］ 。此外，糖尿病分型诊断流程亦强调胰岛功能的检测，动态随访胰岛功能对鉴别分型极其重要：《糖尿病分型诊断中国专家共识》中建议首先通过病史、体格检查和基本检测（血糖、HbA 1c、C肽）进行初步分型，并建议对疑似T1DM但抗体和基因检测阴性的未定型糖尿病患者随访胰岛功能。《成人1型糖尿病诊断指南》和2024版美国糖尿病学会指南强调 ［ 23 , 24 ］ ，在鉴别诊断困难的情况下，随访C肽评估在病程3年后尤为重要，C肽>600 pmol/L时应考虑T2DM，C肽<200 pmol/L时应考虑T1DM，200~600 pmol/L无法确定时建议在>5年时再次检测C肽。尤其值得关注的是，精准诊断的目的是精准治疗，胰岛功能的评估不仅有助于糖尿病的分型诊断，还能指导治疗方案的制定和调整。例如，LADA患者的C肽水平是制定治疗策略的重要依据，功能较好的患者可采用T2DM的治疗方法，而功能较差的患者则应尽早开始胰岛素治疗。

总之，受限于胰岛自身抗体检测方法技术的准确性和可及性，胰岛功能的检测，尤其是动态随访对于糖尿病的鉴别分型具有关键性作用。

三、综合判断

在临床工作中，糖尿病分型并不是单一指标的判断。在糖尿病的精准诊断领域，临床特征和实验室检查结果共同构成了一个综合性的判断过程。临床特征筛查是分型的起点，当特征交叉或重叠时，需借助病因学检测和功能性指标，帮助进一步明确分型。T1DM的发病机制以免疫破坏为核心，胰岛功能损害通常是这一过程的结果。胰岛自身抗体检测是T1DM病因学诊断的核心工具，其阳性结果可在疾病早期提供明确的诊断线索。检测胰岛自身抗体不仅有助于早期识别和鉴别诊断，还能指导治疗干预甚至为探索糖尿病逆转的可能性提供契机。基于此，建议患者在初诊时尽早完成胰岛自身抗体的检测。GADA是首选抗体指标，如检测阴性但患者具备疑似T1DM特征，可进一步检测IA-2A、ZnT8A等抗体。若抗体阳性，则支持T1DM的诊断；若抗体阴性，则需进一步综合判断。此时，对于具有T1DM特征的患者，可考虑特发性T1DM，但若患者具有单基因糖尿病的特征，则建议有条件者完善基因检测。关于单基因糖尿病的特征，目前已有多项指南或专家共识提供了具体建议，《糖尿病分型诊断中国专家共识》 ［ 1 ］ 的建议如下：6月龄前发病，起病<20岁+胰岛自身抗体阴性，起病20~30岁+胰岛自身抗体阴性+非肥胖，持续性轻度升高的空腹血糖和HbA 1c+一代家族史，新生儿期有高胰岛素性低血糖症，或特定单基因疾病的临床特征（如肾囊肿、部分脂肪营养不良、母系遗传性耳聋、无肥胖时严重的胰岛素抵抗）等。此外，美国糖尿病学会指南 ［ 24 ］ 则建议，对于起病<35岁，诊断时HbA 1c<7.5%，父母一方患糖尿病，存在特定单基因疾病的特征且C肽>200 pmol/L时进行基因检测。然而，各指南或专家共识的筛查要点可能存在漏诊或误判的风险，为提高基因检测成本效益，一些研究建立了临床预测模型，简化筛查流程，其中胰岛自身抗体和胰岛功能是关键筛查要点。如周智广教授团队建立的AACM模型：起病年龄≤30岁、抗体阴性、C肽位于200 pmol/L至第95百分位、无代谢综合征的新发糖尿病患者，符合上述条件者建议进一步完善基因检测 ［ 45 ］ 。对于基因检测阴性且随访3年内C肽水平较低、需长期依赖胰岛素治疗的患者，可诊断为特发性T1DM。而对于T2DM，作为排他性诊断，若抗体阴性、具有T2DM临床特征且C肽>600 pmol/L可以直接诊断，而对于具有疑似T1DM或单基因糖尿病特征的患者，抗体以及基因检测阴性的患者，病程3年内随访C肽>200 pmol/L，考虑诊断为T2DM。需要强调的是，抗体检测和胰岛功能评估均存在一定局限性。抗体的检测结果可能受检测方法和病程影响，C肽的解读则需结合血糖水平、药物、病程、胰岛素抵抗、激素水平和年龄等多因素进行综合分析。

因此，无论是在T1DM、T2DM还是单基因糖尿病的诊断过程中，胰岛功能与胰岛自身抗体的结合对精准诊断至关重要。抗体检测能够揭示病因，而C肽则能反映当前的胰岛功能状态。在不同的病程阶段，抗体和胰岛功能的作用各有侧重。早期阶段，抗体检测可能是诊断的关键，因为它能够帮助识别疾病的免疫机制；而随着病程进展，胰岛功能变化，不同类型糖尿病的胰岛功能改变轨迹有所区别，此时动态随访C肽可以帮助鉴别诊断，且C肽成为治疗方案调整的重要参考。抗体检测和胰岛功能评估的结合为糖尿病患者的诊断和治疗提供了多层次的支持，帮助医师根据患者的具体病情做出个性化的治疗决策。

四、展望

糖尿病的分型诊断复杂性极高，即使精确检测了胰岛自身抗体、胰岛功能，甚至进行了基因分析，部分患者仍难以明确诊断。这反映出糖尿病作为一种多因素、多阶段的疾病，病理机制存在很大异质性。因此，未来的诊断策略需超越现有的抗体和胰岛功能评估，不仅要提升抗体检测的准确性和普及率，还要建立完善的胰岛功能评估标准化体系，同时深入挖掘遗传学分析的潜力以及其他生物标志物的探索。在临床实践中，我们需要收集更多的病例数据，以验证和完善当前的分型诊断流程。针对分型诊断中的挑战，不同学科的专家应持续展开讨论和研究，以优化糖尿病的早期筛查、诊断和治疗策略。