PPV363 / #1339：icovamenib和基于胰高血糖素样肽-1（GLP-1）受体激动剂的治疗药物联合使用可改善细胞功能和胰岛素分泌

背景与目的

 icovamenib（BMF-219）是一种口服的小分子共价Menin（多发内分泌肿瘤蛋白）抑制剂，通过与Menin共价键合，使Menin丧失功能，促进受损的胰岛β细胞增殖和恢复，有望实现对于血糖的持续控制。icovamenib目前正处于针对 1 型糖尿病（T1DM）和 2 型糖尿病（T2DM）的临床开发阶段。icovamenib作为Menin的拮抗剂，Menin是一种支架蛋白和转录调节因子，参与调节β细胞的增殖和功能。在临床前研究中，icovamenib：i）在体外培养的人胰岛中，以葡萄糖和剂量依赖的方式促进β细胞的选择性和受控增殖，并改善β细胞功能；ii）在糖尿病动物模型中增强血糖控制。

研究方法

该研究使用了来自尸体的人类供体胰岛组织，简而言之，在高血糖条件下，将人类胰岛与溶剂或不同浓度的icovamenib一起培养。处理后，在司美格鲁肽（GLP-1受体激动剂）或替西帕肽（GLP-1/GIP 双重受体激动剂）存在的情况下，对胰岛进行葡萄糖刺激的胰岛素分泌测试。

研究结果

icovamenib在糖尿病管理中显示出增强β细胞功能和提升对GLP-1基础治疗反应性的潜力，其诱导的胰岛素分泌剂量依赖性增强作用，在与司美格鲁肽或替西帕肽联合使用时得到进一步加强。联合治疗实现了更大的药效学效应。使用较低剂量的GLP -1受体激动剂时，这种组合的积极效果在来自多个捐赠者的胰岛中可重复出现。通过抑制menin，icovamenib可能对GLP-1受体表达和胰岛素分泌产生直接作用。

研究结论

这些结果突显了两者作用机制的互补性：icovamenib可增加β细胞量和功能，而基于胰高血糖素样肽-1（GLP-1）的疗法则能改善营养刺激下的胰岛素分泌以及外周胰岛素敏感性。将这些药物作为联合疗法的一部分进行给药，有可能产生协同效应，从而扩大基于 GLP-1 的疗法的治疗窗口。

SO001 / #1184：探索icovamenib在控制不佳的重度胰岛素缺乏（SIDD）的T2DM患者中的应用

背景与目的

T2DM是一种异质性疾病，存在不同程度的胰岛素缺乏和抵抗。Ahlqvist等人确定的五个亚型之一——严重胰岛素缺乏糖尿病（SIDD）亚型，其特征为由于β细胞功能障碍导致的显著胰岛素缺乏。COVALENT-111一期/二期试验（NCT05731544）研究了icovamenib对T2DM的疗效，该药物可促进β细胞增殖和功能。

研究方法

受试者被随机分配接受安慰剂或 icovamenib（50mg、100mg或200mg）每日一次，持续4周，并进行26周的随访。本研究分析了其中两个SIDD亚组病例的疗效和安全性。

研究结果

病例1：一例45岁男性，有10年T2DM病史，每日服用100mg的icovamenib。在第 26 周时，糖化血红蛋白（HbA1c）从8.6%降至7.5%。血糖在目标范围内（70 ~180mg/dl）的时间从4%提高到79%。胰岛β细胞功能指数（HOMA-β）和C肽水平分别提高了1233% 和59%。
病例2：一例29岁男性，有4年T2DM病史，每日服用200mg的icovamenib。在第26周时，HbA1c从9.5%降至7.0%，据其内分泌科医生报告，在第47周时进一步降至5.8%。血糖在目标范围内的时间从34%提高到90%。HOMA-β和C肽分别增加了190%和71%。

研究结论

根据COVALENT-111临床试验结果，两例患者在短期（4周）使用icovamenib治疗后，血糖控制和β细胞功能指标均有显著改善，且治疗结束后仍持续获益。这些探索性的患者层面数据表明，对于推测为胰岛素缺乏的T2DM患者亚组，抑制menin可能特别有效，正如最近的临床前和临床试验数据所显示的那样。这一发现提示了在T2DM管理中采用靶向治疗策略的潜在益处，值得在更大规模的试验中进一步研究。

SO003 / #300 ：第一类口服ALDH1A3抑制剂KAYO-1732的开发，用于预防或逆转T2DM和心脏代谢综合征

研究背景和目的

维生素A途径是一个中枢代谢调节因子，当膳食维生素A被氧化为全反式维A酸（atRA）并与RARα/β/γ核受体结合时被激活。在人类中，维A酸信号通路的药物激活可能引发严重的高脂血症、甲状腺功能减退，并增加心血管疾病相关死亡。在以T2DM为代表的代谢紊乱的自然进程中，ALDH1A3通过氧化全反式视黄醇醛诱导激活类视黄醇核信号通路。既往研究已明确ALDH1A3是心脏代谢紊乱患者胰腺变性和血管肥大的关键标志物之一。此外，研究者研究表明，ALDH1A3可导致β细胞功能的病理性丧失。

研究方法

本研究采用混合药物开发策略，成功鉴定出ALDH1A3抑制剂，并通过药物化学优化，开发了一种名为KAYO-1732的有效、选择性且安全性良好的ALDH1A3竞争性抑制剂。该化合物具有良好的口服吸收特性及较低的清除率。

研究结果

KAYO-1732在糖尿病前期ZDF大鼠模型中可有效预防高血糖以及葡萄糖诱导的利尿症的发生。在严重糖尿病模型中（包括20周龄的ZDF大鼠、16周龄的db/db小鼠以及STZ诱导的糖尿病模型），ALDH1A3抑制剂能够将血糖控制在非糖尿病水平。此外，抑制ALDH1A3还可防止肾小球高滤过的发生，并显著降低甘油三酯、低密度脂蛋白以及肝纤维化相关标志物的水平。

研究结论

KAYO-1732的持续开发为预防和潜在逆转多种代谢紊乱提供了一种创新性策略，同时有望成为T2DM的首个疾病修饰疗法。

V368 / #1202：携带HLA DR3-DQ2基因型的T1DM患者在接受RHGAD65治疗后血糖控制得到显著改善：基于2b期DIAGNODE-2试验中连续血糖监测数据的进一步分析

背景与目的

2b期DIAGNODE-2临床试验结果显示，重组人谷氨酸脱羧酶65（rhGAD65）在近期被诊断为T1DM且携带HLA DR3-DQ2基因型的患者中表现出保护胰岛β细胞功能的潜力。本研究通过分析来自2b期DIAGNODE-2试验中T1DM患者的连续血糖监测（CGM）数据，进一步探讨了以刺激C肽水平衡量的胰岛β细胞功能保护与血糖控制之间的关系，特别是餐后血糖反应及高血糖事件的发生情况。

研究方法

使用 OneTwo Analytics 的模型对餐食特征进行检测，并基于通过 FreeStyle Libre PRO 收集的CGM数据文件（ n=285 份，其中超过 90%的文件数据点覆盖率高于 70%）评估了早餐、午餐和晚餐血糖的相关特征。计算了血糖范围特征，包括低血糖和高血糖范围所占时间的比例。

研究结果

与安慰剂组相比，携带HLA DR3-DQ2基因型且接受rhGAD65治疗的患者在餐后血糖控制方面表现出显著改善，具体表现为餐前血糖水平、餐时峰值以及餐后血糖值均显著降低。此外，在该组中，接受rhGAD65治疗的患者血糖在目标范围内（3.9~10 mmol/L）的时间比例更高。与安慰剂组相比，rhGAD65治疗显著减少了处于严重高血糖范围（>13.9 mmol/L）的时间比例，并缩短了高血糖发作的持续时间。

研究结论

除了保护β细胞功能外，rhGAD65治疗还可显著改善新诊断的携带HLA DR3-DQ2基因型的T1DM患者的餐时血糖控制，并有效缩短高血糖发作的持续时间。