1型糖尿病（type 1 diabetes mellitus，T1DM）是一种自身免疫性疾病，因产生胰岛素的β细胞受损而导致高血糖和多种并发症，如糖尿病酮症酸中毒、糖尿病周围神经病变、糖尿病肾脏病和糖尿病视网膜病变等 ^{［ 1 , 2 ］} 。目前T1DM患者的血糖管理主要通过强化胰岛素治疗，包括每日多次注射和胰岛素泵进行持续皮下胰岛素输注，但均不能模拟内源性胰岛素分泌。2000年Shapiro等 ^［ 3 ］ 在胰岛移植临床研究中应用无类固醇激素的Edmonton免疫抑制方案治疗T1DM患者，移植后患者可在短期内获得稳定脱离胰岛素的疗效。2022年该团队公布了胰岛移植长期研究结果，结果显示，胰岛移植术后部分患者脱离胰岛素可长达20年 ^［ 4 ］ 。但胰岛移植受限于优质供体胰腺缺乏，未能在临床广泛开展，亟须寻找更为合适的细胞来源。
近年来，干细胞诱导分化的胰岛细胞移植治疗T1DM取得了令人振奋的结果，为T1DM治疗提供了新的可能。干细胞可以通过体外增殖、分化等方式构建与人原代胰岛细胞结构、功能相似的胰岛细胞，也可以称为胰岛类器官 ^［ 5 ］ ，可以解决胰岛移植供体不足的问题。2024年9月25日，天津市第一中心医院沈中阳、王树森团队与北京大学昌平实验室邓宏魁团队，联合在 Cell杂志报道了国际首例自体人化学重编程多能干细胞（chemically induced pluripotent stem cells，CiPSC）来源的胰岛细胞移植治疗T1DM的临床研究 ^［ 6 ］ ，初步证实人CiPSC来源的胰岛细胞治疗T1DM安全有效，实现了T1DM临床功能性治愈。本文将对这一研究结果进行解读并探讨其临床意义。

一、人CiPSC来源的胰岛细胞移植治疗T1DM研究解读

研究入组的首位受试者（25岁女性）T1DM病史11年，使用强化胰岛素治疗仍然不能有效控制血糖，为治疗糖尿病，患者还曾接受胰腺移植手术，但1年后因胰腺移植失功而遗憾切除。且受试者的群反应抗体呈强阳性，不适宜接受同种异体胰岛移植手术，自体细胞移植恰好能够解决这个难题，细胞来源于受试者自身脂肪组织，理论上可以避免同种异体免疫排斥反应。受试者在接受自体CiPSC来源的胰岛细胞移植前，葡萄糖在目标范围内时间（time in range，TIR）仅为43.18%，最近1年内多次发生严重低血糖症状，生命安全受到严重威胁。

2023年6月25日，在超声引导下以腹直肌前鞘下作为移植位点，受试者接受自体CiPSC来源的胰岛细胞19 843 IEQ/kg（共计1 488 283 IEQ）移植治疗。围术期采用巴利昔单抗（移植当天和移植后第4天，20 mg）免疫诱导治疗和依那西普（移植当天50 mg，移植后第3、7、10天25 mg）抗炎治疗。由于肝脏移植手术史，受试者继续接受免疫抑制维持方案，包括他克莫司、霉酚酸酯和甲泼尼龙。

目前经过18个月随访，受试者未发生细胞移植相关不良事件，在证明细胞安全性的基础上，本研究获得了临床有效性的关键数据：移植后受试者空腹血糖逐渐恢复正常，外源性胰岛素需要量持续下降，至移植后第75天实现了完全、稳定的脱离胰岛素注射治疗，截至论文发表时，受试者已完全脱离胰岛素治疗超过1年；糖化血红蛋白水平在移植后1年降至正常水平为4.76%；TIR持续提高，移植5个月后达到98%以上，并维持在该水平。

二、人CiPSC来源的胰岛细胞移植治疗T1DM的优势

1.CiPSC来源胰岛细胞的优势：诱导性多能干细胞（induced pluripotent stem cell，iPSC）来源于体细胞，2006年日本科学家Takahashi和Yamanaka ^［ 7 ］ 首次使用转基因方式将成体细胞逆转重编程为iPSC。但通过转基因过表达方案制备iPSC不能精准控制重编程的进程，且需要抑制抑癌基因的表达，因此存在潜在的安全风险。
2013年邓宏魁研究团队在 Science杂志发表了仅使用外源性化学小分子化合物将人成体细胞诱导为多能干细胞的原创性成果（称为化学重编程），将小鼠体细胞转化为CiPSC ^［ 8 ］ ，开辟了多能干细胞制备的新途径，为细胞治疗提供了理想的细胞来源。2022年，该团队将人成体细胞化学重编程，精准逆转细胞发育过程，成功构建人CiPSC ^［ 9 ］ ，并以此为基础建立了成分明确、易于调控的标准化人化学重编程方案，与传统转基因重编程相比，化学重编程方案具备不整合基因组、作用可逆、稳定高效的特点，更符合临床应用的要求 ^［ 10 ］ 。研究者进一步将人CiPSC定向诱导分化为胰岛细胞，重点解决了从胰腺前体细胞高效率向胰岛内分泌细胞转化的难题，通过三维重构形成胰岛样细胞球，所获CiPSC来源的胰岛细胞较原代胰岛大小均匀、细胞组成相同、基因表达谱相似，且包含成熟的胰岛素分泌颗粒，有响应不同葡萄糖浓度分泌胰岛素的能力 ^［ 11 ］ 。将该细胞移植到糖尿病模型小鼠体内，能够有效控制小鼠血糖水平，且在观察周期中所有移植小鼠均未观察到移植细胞致瘤现象。
在获得功能良好的人CiPSC来源的胰岛细胞后，研究者将人CiPSC来源的胰岛细胞移植给与人类代谢和生理学高度相似的非人灵长类动物糖尿病模型，进行临床前安全性及有效性评价 ^［ 12 ］ 。研究结果显示，受者猴血糖得到良好控制，恢复C肽分泌且可以响应餐食或葡萄糖刺激，糖化血红蛋白水平下降。经过非人灵长类动物移植后长期观察，人CiPSC来源的胰岛细胞具备很强的临床应用潜力，为后续临床实践工作的开展奠定了研究基础。

2.腹直肌前鞘下作为移植位点的优势：传统胰岛移植将细胞移植到门静脉后，细胞将弥散定植于受者肝脏中，不便于对移植物进行监测与观察，且胰岛细胞进入血液后会发生即刻经血液介导的炎症反应而导致大量细胞早期受损、细胞缺氧引起胰岛损伤，术后使用肝素抗凝也会使出血风险增加 ^［ 13 ］ 。为增加人CiPSC来源胰岛细胞移植后存活率、提升手术安全性、促进移植细胞功能成熟和长期维持，我们创新性开发了腹直肌前鞘下作为移植位点，并在非人灵长类糖尿病动物模型中验证了其可行性 ^［ 14 ］ 。研究结果显示，所有受者猴的血糖水平都得到了显著改善，外源性胰岛素使用量减少，糖化血红蛋白下降且达到健康猴水平，C肽分泌水平较传统门静脉内移植提升5倍以上。

腹直肌前鞘下移植手术操作更安全、简便，手术相关不良反应少，有利于细胞早期存活并长期维持功能。该部位还首次实现了通过超声、核磁等影像学手段对移植物进行有效监测，必要时可进行病理活检观察移植物状态，一旦细胞发生不良反应也可以考虑通过手术将移植物移除，极大地提高了干细胞来源的胰岛细胞临床研究的安全性和可控性。

三、干细胞来源的胰岛细胞治疗T1DM的研究进展

近年来，国内外多项研究结果表明，干细胞来源的胰岛β细胞或胰岛细胞移植治疗T1DM具有良好的安全性。

2008年，Novocell（现名ViaCyte）公司报道将人胚胎干细胞衍生的胰腺内胚层细胞移植给糖尿病小鼠，细胞在体内经3个月分化和成熟后，成功逆转了小鼠糖尿病状态 ^［ 15 ］ 。2014年，ViaCyte公司首先启动VC-01的临床试验（Clinical trial注册号：NCT02239354），将多能干细胞来源的胰腺内胚层细胞包裹在胶囊装置中，这种胶囊装置通过细胞非渗透层起到物理隔离作用，但研究结果未能达到预期目标 ^［ 16 ］ 。随后ViaCyte公司启动的第2项临床试验（Clinical trial注册号：NCT03163511）是将胰腺内胚层细胞植入非免疫保护性胶囊装置中，称为VC-02。其与VC-01的区别是预留了允许血管生长的孔道以提高细胞存活率，但需联合免疫抑制药物。研究结果显示，该细胞安全性良好，但疗效仍然不佳 ^{［ 17 , 18 ］} 。

2014年Melton团队首先将干细胞诱导为具有分泌胰岛素功能的β细胞，该细胞能够响应葡萄糖刺激并分泌胰岛素，体外实验可观察到糖尿病小鼠的高血糖得到改善 ^［ 19 ］ 。基于该诱导技术，2021年Vertex公司开启了同种异体多能干细胞来源的胰岛细胞（VX-880）移植治疗T1DM的临床研究（Clinical trial注册号：NCT04786262）。2024年6月公布了VX-880的Ⅰ/Ⅱ期研究结果，所有12例受试者均在胰岛移植术后90 d恢复内源胰岛素分泌，所有受试者的血糖水平控制均得到改善，有11例减少或停止使用外源性胰岛素。VX-880移植总体耐受性良好，未发现与治疗相关的严重不良事件（https://investors.vrtx.com/news-releases/news-release-details/vertex-announces-positive-results-ongoing-phase-12-study-vx-880），目前VX-880已进入Ⅲ期临床试验阶段。

四、前景展望

经过多年探索，干细胞来源的胰岛移植临床试验已经在国际多个中心开展，并已获得较好的前期结果。未来的研究重点应聚焦于继续优化干细胞分化胰岛的方案、解决免疫排斥反应以及促进长期功能维持等方面，随着这些问题的不断解决，干细胞来源的胰岛移植有望成为T1DM临床功能治愈的理想方案。

参考文献略