糖尿病肾脏病（diabetic kidney disease，DKD）是由糖尿病引起的慢性肾脏病（chronic kidney disease，CKD），已经超过慢性肾小球肾炎成为终末期肾病（end-stage renal disease，ESRD）的主要原因 ^［ 1 ］ ，临床特征为持续性白蛋白尿和（或）肾小球滤过率（glomerular filtration rate，GFR）进行性下降。随着全球糖尿病患病率的不断上升，DKD患者的数量也在逐年增加，ESRD需要依赖肾脏替代治疗（如透析、肾移植）来维持生命，不仅给患者家庭和社会带来沉重的经济负担，而且给全球公共卫生系统也带来了沉重负担 ^［ 2 ］ 。DKD的防治至今仍是我们亟待解决的重点和难点问题。

传统上，DKD的发病机制被认为是代谢因素与血流动力学的共同作用 ^［ 3 ］ 。高血糖是DKD发生的始动因素。持续性高血糖可通过多元醇途径、己糖胺途径、蛋白激酶C（protein kinase C，PKC）途径、晚期糖基化终末产物（advanced glycation end product，AGE）途径引起糖尿病慢性并发症，导致DKD的发生 ^［ 4 ］ 。近年来，相关研究者认为DKD是慢性炎症性疾病 ^{［ 5 , 6 ］} 。损伤的炎症反应导致进行性纤维化和组织结构和功能的丧失，加速肾小球和肾小管间质细胞增殖及纤维化过程 ^［ 7 ］ 。基于此，我们提出DKD防治新思路“一保双抗”，即通过保肾护肾和抗炎、抗纤维化两个方面来预防和治疗糖尿病导致的肾脏疾病，以期优化DKD患者的治疗方案。我们将以DKD相关炎症-纤维化机制的研究进展为背景，从相关危险因素、发病机制、循证学依据等多个维度阐述。

一、DKD的危险因素与发病机制的传统认识

国内外指南均指出，高血糖、高血压、脂代谢紊乱、不健康的饮食结构及生活方式是DKD进展的重要危险因素［ 8 , 9 ］，其中高血糖和高血压是重要的危险因素。高血糖可通过增加多元醇、己糖胺代谢途径介导糖尿病的组织损伤。持续的高血糖可促使蛋白质与葡萄糖发生非酶催化的糖基化反应，最终形成晚期糖基化终末产物，增加二酰基甘油的合成，进而激活磷脂肌醇信号途径导致细胞外基质沉积增加和功能改变、肾小球基底膜通透性增加，最终造成肾脏损伤。DKD早期血流动力学功能障碍表现为肾小球的高滤过、高灌注以及肾小球滤过率的增加。高滤过导致剪切力的增加，将引起足细胞的分离、局灶节段性肾小球硬化、全肾小球硬化，最终导致肾单位萎缩，进一步减少肾单位的数量，增加残余肾单位的GFR，形成恶性循环［ 10 ］。高血糖也可通过改变血流动力学诱发肾损伤，机体在血糖升高时，促进肾脏释放多种血管活性介质，引起肾脏入球小动脉扩张以及出球小动脉收缩。以上变化导致蛋白尿生成和eGFR下降。代谢因素及肾小球血流动力学障碍将诱导肾小球肥大，逐渐出现系膜基质增生和肾小球基底膜增厚，最终导致肾脏进展至肾衰竭。

二、炎症和纤维化在DKD发病及进展中的作用机制

有别于传统认识，研究发现炎症和纤维化可能是DKD发生发展并向终末期演化的关键环节 ［ 5 ］ 。肾脏炎症涉及细胞因子和趋化因子的释放、炎症信号通路的上调以及免疫细胞的浸润，共同参与了DKD的发病和进展。在早期DKD患者的肾活检样本中可检测到白细胞介素（interleukin，IL）-1、IL-6、肿瘤坏死因子-α（tumour necrosis factor-α，TNF-α）、单核细胞趋化蛋白-1（monocyte chemotactic protein，MCP-1）、细胞间黏附分子-1（intercellular cell adhesion molecule-1，ICAM-1）的增加以及转化生长因子-β（transforming growth factor-β，TGF-β）和血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）的表达 ［ 11 ］ 。代谢损伤因素和肾细胞损伤或功能障碍通过作用于不同的驻留肾细胞激活一系列炎症相关分子机制，如核因子κB（nuclear factor-κB，NF-κB）的激活，酪氨酸激酶/信号转导和转录激活因子（janus kinase/signal transducer and activator of transcription，JAK/STAT）信号通路、toll样受体、AKT-mTOR通路、氧化应激导致肾细胞的转录重编程，造成肾小球基底膜增厚、系膜增生、足细胞死亡 ［ 12 ］ 。另外，NLRP3炎性小体作为固有免疫的重要组分在机体免疫反应和DKD发生过程中也具有重要作用 ［ 13 ］ 。随着慢性炎症的浸润，释放大量细胞因子和促纤维化因子，并与肾脏固有细胞相互作用，从而创建促纤维化微环境。肾脏固有细胞通过各种信号通路，包括TGF-β、丝裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase，MAPK）、Wnt/β-catenin、PI3K/Akt、JAK/STAT和Notch通路等发生间充质转化（epithelial-mesenchymal transition，EMT），造成肌成纤维细胞的不可逆形成，肌成纤维细胞同时通过分泌胶原蛋白来发挥其促纤维化功能，导致细胞外基质（extracellular matrix，ECM）积累，最终导致肾小管间质纤维化，发生终末期肾脏病 ［ 14 ］ 。

三、“一保双抗”的概念及内涵

       1.概念和思路：传统上，代谢和血流动力学因素是DKD患者肾损伤的主要原因，在该疾病中，代谢缺陷（高血糖、高血压和血脂异常）、肾脏局部肾素-血管紧张素-醛固酮系统（renin-angiotensin-aldosterone system，RAAS）的活化、肾细胞损伤或功能障碍的病理后果（如尿白蛋白排泄率增加、脂质积累和脂毒性），进而导致肾脏的损伤^［ 12 ］。目前上述病因的治疗方案包括控制血糖及血压等对症治疗，血管紧张素转换酶抑制剂（angiotensin converting enzyme inhibitor，ACEI）/血管紧张素受体拮抗剂（angiotensin receptor blocker，ARB）类药物、钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂（sodium-glucose cotransporter 2 inhibitor，SGLT2i）、胰高糖素样肽-1受体激动剂（glucagon-like peptide-1 receptor agonist，GLP-1RA）等改善代谢及血流动力学紊乱的方法在延缓DKD进展中取得了一定效果^［ 3 ］，但所取得的效果是有限的。新型非甾体盐皮质激素受体拮抗剂（mineralocorticoid receptor antagonist，MRA）的出现证实了其可通过抗炎抗纤维化特性延缓肾脏进展。因此，我们基于现有DKD的机制及治疗进展，提出了“一保双抗”的治疗新思路。“一保双抗”是指通过保肾护肾和抗炎、抗纤维化来预防和治疗DKD。保肾护肾是治疗的基础，抗炎抗纤维化是治疗的核心。

        2.分阶段管理：DKD“一保双抗”策略的实施要重视“三阶段”管理。（1）第一阶段（预防阶段）：一方面早期筛查，基于健康的生活方式，控制危险因素（高血糖、高血压、高血脂等的综合管理），长期高血糖状态会损害肾脏微血管，导致DKD；血糖和血压水平与糖尿病的微血管和大血管并发症显著正相关^［ 15 ］。另一方面，避免非甾体类抗炎药、抗生素以及化疗等肾毒性药物和对比剂的使用起到保肾作用^［ 16 ］。（2）第二阶段（早期DKD）：积极降低尿蛋白，延缓GFR的下降，其中ACEI/ARB作为治疗DKD的基础药物能降低尿蛋白，延缓肾脏进展。SGLT2i具有独立于降糖之外的肾脏保护作用，GLP-1RA能够延缓DKD的发生与进展。研究表明，非甾体类MRA能通过其抗炎抗纤维化特性改善肾脏和血管损伤，而与血糖稳态无关^［ 17 ］。由此，“抗炎抗纤维化”是未来治疗的方向。（3）第三阶段（中晚期DKD）：纠正肾性贫血、钙磷代谢紊乱等并发症的治疗能有效延缓DKD患者肾功能进展。最重要的是以降低肾脏事件及死亡率为目标。因此，寻找炎症及纤维化靶点是治疗的关键。抗炎抗纤维化主要是通过抑制炎症因子、减少炎症细胞浸润、阻断炎症以及纤维化信号通路等，旨在阻断肾脏恶化的病理生理进展，达到延缓甚至逆转肾脏疾病进展，降低ESRD的发生率。

四、抗炎抗纤维化的循证基础

临床前研究和大型临床试验结果已经证明，一些传统降糖、降压药物以及ACEI/ARB类、SGLT2i、非甾体类MRA、GLP-1RA除了能通过改善代谢及血流动力学方式发挥作用，也可通过抗炎抗纤维化作用发挥对肾脏的保护作用。雷公藤作为中药也在DKD治疗中发现能降低尿蛋白，保护肾功能，与其潜在的抗炎抗纤维化有关。

1.肾素-血管紧张素系统（renin-angiotensin system，RAS）抑制剂：是DKD治疗的基石。在临床研究方面，血管紧张素Ⅱ（angiotensin-Ⅱ，Ang-Ⅱ）受体拮抗剂厄贝沙坦在防止2型糖尿病肾脏病发生方面有显著效果，而且与血压降低无关 ^［ 18 ］ 。其中RAS阻断中的效应因子Ang-Ⅱ作为炎症细胞因子具有抗炎抗纤维化的作用。Ang-Ⅱ因子能够激活关键的炎症相关机制，包括氧化应激、TGF-β/Smad、NF-κB、JAK/STAT以及toll样受体通路等，从而导致肾脏纤维化、实质细胞损失和炎症，共同造成肾功能丧失 ^［ 19 ］ 。近期基础研究中已发现，Ang-Ⅱ因子和醛固酮的多种促纤维化作用远远超出了它们的抗蛋白尿、全身和肾小球血流动力学作用 ^［ 20 ］ 。

2.二甲双胍和吡格列酮：可通过抗炎机制发挥肾保护作用。二甲双胍通过抑制大鼠肾动脉血管紧张素Ⅱ-Ⅰ型/内皮素-1/诱导型一氧化氮合酶（AT1R/ET-1/iNOS）轴发挥抑制炎症和DKD氧化应激减轻肾损伤 ^［ 21 ］ 。吡格列酮能够通过抑制AGE/RAGE轴活化，下调NF-κB、TGF-β等炎症因子的表达进而导致NLRP3水平的下降、减少巨噬细胞浸润等 ^［ 22 ］ ，并降低了Ⅳ型胶原、TGF-β1的表达，进而保护足细胞，减轻系膜细胞的损害来改善肾损伤 ^［ 23 ］ 。但仍需要大型临床试验研究来证明传统降糖药物对DKD的疗效。

3.SGLT2i：新型降糖药物也在改善糖尿病患者肾脏预后方面具有潜力。SGLT2i不仅可通过抑制近端肾小管对葡萄糖的重吸收，促进尿糖排出降低血糖，而且能够减轻肾小管对钠的重吸收，肾小球滤过压降低，有利于减少蛋白尿，延缓肾脏进展。CREDENCE ^［ 24 ］ 、DAPA-CKD ^［ 25 ］ 以及EMPA-KIDNEY ^［ 26 ］ 等几项大型临床试验已经证实，SGLT2i具有肾脏保护效果。SGLT2i被证实可调控多种炎症途径，包括通过独立于阻断肾小管细胞的葡萄糖重吸收，减少葡萄糖对近端小管细胞氧化应激生成、炎症的刺激，并抑制MCP-1基因表达阻断炎症反应；以及通过激活AMPK磷酸化抑制高糖诱导的NF-κB通路激活，抑制NLRP3炎症小体活化，减少促炎因子（如IL-1、IL-6和TNF-α）的产生起到抗炎抗纤维化的作用 ^［ 27 ］ 。同时，SGLT2i可以调节免疫细胞反应。在巨噬细胞中，其可减弱脂多糖刺激下的多种细胞因子和促炎趋化因子的过度表达、部分通过激活核转录因子红系2相关因子2/血红素加氧酶-1（nuclear factor erythroid-2-related factor 2/heme oxygenase 1，Nrf2/HO-1）信号途径调节自噬、下调IKK/NF-κB、MKK7/JNK和JAK2/STAT1通路发挥抗炎作用 ^［ 28 ］ 。

4.GLP-1RA：也可改善DKD患者的肾脏结局 ^［ 29 ］ 。GLP-1RA不仅可以通过调节胰岛素的分泌来控制血糖，还可以发挥抗炎抗纤维化的作用 ^［ 30 ］ 。GLP-1RA艾塞那肽可直接作用于GLP-1受体，并减弱巨噬细胞浸润和降低NF-κB活化，同时有效地抑制了肾间质多种炎症标志物的表达，包括ICAM-1、TGF-β和Ⅳ型胶原 ^［ 31 ］ 。研究者通过小鼠试验发现，艾塞那肽可通过激活AMPK通路改善油酸诱导的肌成纤维细胞样表型转化来抑制肾脏纤维化 ^［ 32 ］ 。此外，GLP-1还可通过直接抑制NF-κB的激活和c-Jun N端激酶的磷酸化，减少肥胖小鼠脂肪组织中巨噬细胞的数量和促炎细胞因子的产生，进而发挥抗炎的作用 ^［ 33 ］ 。

5.非甾体MRA：盐皮质激素受体（mineralocorticoid receptor，MR）激活通过增加肾脏的炎症、纤维化和氧化应激导致CKD的发病和进展 ^［ 34 ］ 。螺内酯和依普利酮作为甾体类拮抗剂在减轻进行性肾病方面的疗效已被证实，非甾体MRA非奈利酮已获批用于治疗DKD，其可以全面阻断MR过度活化，通过抗炎抗纤维化和改善血流动力学等多重机制实现更直接全面的心肾靶器官保护；并且能降低甾体类MRA导致的高钾血症 ^［ 34 ］ 。临床研究FIDELIO-DKD试验的结果表明，非奈利酮使肾脏死亡的复合风险显著降低18%，并显著降低尿白蛋白/肌酐比值 ^［ 35 ］ 。在针对RAS/SGLT2/MR抑制剂的三联疗法中引入非奈利酮，展现出了显著减缓CKD进展的潜力，同时也有助于抑制残余的间质炎症和纤维化 ^［ 36 ］ 。此外，非奈利酮通过减少肾脏组织内的免疫细胞浸润进一步发挥了其抗炎作用 ^［ 37 ］ 。非甾体MRA有望成为抑制肾间质纤维化的一种治疗策略，开启靶向炎症纤维化治疗新时代。

6.雷公藤多苷：由于其抗炎和免疫调节作用受到越来越多的关注 ^［ 38 ］ 。一项关于雷公藤治疗DKD动物模型疗效的Meta分析结果表明，其通过抗炎、改善氧化应激和足细胞损伤、抑制系膜细胞增殖和细胞外基质增殖发挥肾脏保护作用 ^［ 39 ］ 。雷公藤甲素还可通过Nrf2/HO-1信号通路减少抑制氧化应激和抑制NLRP3炎症小体通路，保护DKD足细胞免受损伤 ^［ 40 ］ 。雷公藤可通过抑制MCP-1的产生，也可通过调节肾组织中MAPK/NF-κB的信号通路抑制炎症的发生 ^［ 41 ］ 。一项荟萃分析中纳入了23项研究共1 810例DKD患者，发现雷公藤联合ARB能更好地降低尿蛋白，同时不良反应更小 ^［ 42 ］ 。雷公藤小样本单中心临床疗效和安全性研究结果证实，雷公藤可通过控制肾脏慢性炎症及纤维化进程，降低尿蛋白排泄、延缓肾脏进展 ^［ 43 ］ 。

7.其他：此外，一些针对DKD关键信号分子和纤维化的新靶点药物也正在进行研发，如内皮素受体拮抗剂、炎症因子阻断剂、鸟苷酸环化酶激动剂、转录因子Nrf-2激活剂、JAK1/STAT2抑制剂和凋亡信号调节激酶1抑制剂等。其中，特异性内皮素拮抗剂（阿曲生坦）可通过直接抗炎和抗纤维化机制减轻肾脏损伤。内皮素-1直接激活免疫细胞（包括中性粒细胞）、内皮细胞和系膜细胞，激活NF-κB通路，上调黏附分子和细胞因子的基因转录 ^［ 44 ］ 。一项研究阿曲生坦的随机对照试验（SONAR研究）结果显示，阿曲生坦可以降低持续性的血肌酐翻倍风险39%，降低ESRD风险27%，降低主要肾脏终点风险35% ^［ 45 ］ 。炎症因子阻断剂CCX140-B（一种小分子的CCR2的拮抗剂）可显著降低2型糖尿病患者的尿蛋白排泄 ^［ 46 ］ 。可溶性鸟苷酸环化酶（soluble guanylate cyclase，sGC）激活剂可增加sGC对一氧化氮的敏感性，可能降低肾脏炎症和纤维化，并改善DKD。BI 685509是一种不依赖一氧化氮的可溶性鸟苷酸环化酶激动剂，可以改善糖尿病患者的尿蛋白，BI 685509组晨尿尿白蛋白/肌酐比值反应率较安慰剂组更高 ^［ 47 ］ 。另外一些阻断炎症信号传导通路靶点的新型药物也初见生效 ^［ 48 ］ 。比如Nrf-2激活剂巴多索隆能使DKD受试者的估算肾小球滤过率从基线或ESRD下降30%。巴瑞替尼是一种JAK1/STAT2抑制剂，研究发现，每日4 mg的巴瑞替尼可使DKD患者尿白蛋白/肌酐比值降低41%。凋亡信号调节激酶1（apoptosis signal-rgulating kinase 1，ASK1）抑制剂（GS-444217）可减少糖尿病鼠的肾脏炎症和纤维化。ASK1抑制剂Selonsertib对DKD具有保护性作用，降低患者的估算肾小球滤过率。非选择性磷酸二酯酶抑制剂己酮可可碱也被证明是有效的抗炎剂，但仍需要临床试验阶段的测试。

五、总结与展望

综上，由于DKD的复杂性，DKD仍是临床上亟待解决的问题，寻找DKD疗法的旅程仍在继续。逐渐成熟的炎症-纤维化机制在现有传统认知的基础上丰富了对DKD的认识。“一保双抗”的治疗思路是从DKD预防阶段需避免危险因素、保持健康的生活方式，在DKD发生发展的过程中时刻贯彻保肾护肾的理念，严格控制血糖、血压、血脂的水平，降低尿蛋白，同时临床上聚焦炎症和纤维化的双抗治疗思路。然而，由于炎症、纤维化靶点的复杂性以及临床试验的困难性，直接靶向炎症介质的研究过时，正在进行DKD临床试验的大多数抗炎药停止了临床开发。而从现有治疗DKD的药物中，探索相关炎症和纤维化的具体治疗靶点，并在此基础上研发靶向新药势在必行。基于抗炎抗纤维化的新靶点及药物的出现也将从根本上改变DKD的预后和肾脏结局，并实现最终人们所期望的中晚期肾病的逆转。“一保双抗”理念和思路的提出，期望能为DKD的防治增加新的理论并助力DKD及CKD的防治。

利益冲突  所有作者声明无利益冲突

参考文献略