糖尿病是当代广泛流行的疾病之一。根据国际糖尿病联盟数据，2023年全球糖尿病患者人数为5.37亿，中国糖尿病人数约1.41亿 ^［ 1 ］ 。我国糖尿病患病率不断上升 ^{［ 2 , 3 ］} ，根据2021年发表的覆盖我国31省市及自治区的成人分层抽样的全国性调查数据，仅有约2/5的糖尿病患者知晓自己的病情；约有2/3的糖尿病患者未接受治疗；而在接受治疗的糖尿病患者中，约一半的糖尿病患者控制状况不佳；同时，与糖尿病发病相关的超重和肥胖率高，不良的饮食、运动等生活方式因素正在进一步恶化 ^［ 3 ］ 。此外，早发的2型糖尿病（T2DM）的比率正在增加，据估计，2013年，20~39岁人群的糖尿病患病率为2.9%，到2021年上升到3.8%，早发的T2DM造成了新的公共卫生和社会挑战 ^{［ 1 ， 4 ］} 。这些数据表明，中国糖尿病及其并发症的负担正在加重。近十年，糖尿病的基础和临床研究也取得了显著的进步。

一、T2DM的病理生理学机制

T2DM越来越多地被认定为一种由慢性正能量平衡驱动的复杂心肾代谢疾病 ^［ 5 ］ 。T2DM的病理生理学机制，由早期的肝脏、肌肉，以及β细胞障碍，即“三重奏”假说 ^［ 6 ］ ，发展为2009年Defronzo ^［ 7 ］ 提出的以β细胞功能受损为核心的“八重奏”假说。“八重奏”具体还包括脂毒性、肠促胰岛素缺乏/抵抗、高胰高血糖素血症、肾脏葡萄糖重吸收增加，以及大脑胰岛素抵抗 ^［ 7 ］ 。2016年，Schwartz等 ^［ 8 ］ 提出糖尿病发病机制的“十一重奏”假说，进一步将胰岛淀粉样多肽生成减少、肠道菌群失调、免疫炎症因素纳入糖尿病发病机制框架中。目前普遍认为，胰岛细胞功能障碍是T2DM发生发展的主要驱动力。近年的研究显示，尽管在诊断T2DM时，已经有40%~80%的β细胞功能丧失，但在血糖控制良好或缓解的情况下，仍可以恢复大量功能性β细胞团，现有β细胞的恢复或来自其他胰腺细胞系的再分化和再生可能是这种恢复的基础 ^［ 9 ］ ，这也成为部分胰岛保护策略或再生药物开发的理论基础。

二、T2DM诊断标准的更新

近年研究发现，对于在75 g口服葡萄糖耐量试验中通过2 h血糖（two-hour plasma glucose，2h-PG）诊断为糖耐量受损的人，可以通过改变生活方式和/或药物，预防发展为T2DM ^［ 10 ］ 。因此，早期发现糖尿病及糖尿病前期将是未来糖尿病医师重点工作之一。几十年来，尽管糖尿病及糖尿病前期诊断标准不断修改，但空腹血糖及2h-PG始终作为诊断的关键标准，然而T2DM高风险人群的漏诊始终存在。考虑到在糖尿病知晓率和治疗率均不佳的情况下 ^［ 3 ］ ，提出灵敏度更高的诊断标准是一个重要的方向。2024年3月，国际糖尿病联合会发表了一项立场声明 ^［ 11 ］ ，该声明全面回顾了既往证据，并提出新的诊断标准：在原有糖尿病诊断标准的基础上，增加了葡萄糖耐量试验后1 h血糖（one-hour plasma glucose，1h-PG）≥11.6 mmol/L作为T2DM的诊断标准，以及1h-PG≥8.6 mmol/L作为诊断中间高血糖的标准。新增标准尤其强调了1h-PG对于更早识别糖尿病前期，以及预防及延后糖尿病的作用。国内证据方面，一项纳入928名基线无糖尿病的中国老年男性研究显示，相较于2h-PG，1h-PG≥9.25 mmol/L的切点能更好地预测20年后发生T2DM的风险 ^［ 12 ］ ，以及心血管疾病和全因死亡的风险 ^［ 13 ］ ，然而，上述研究的纳入群体缺少代表性。总之，新诊断标准目前尚未广泛推广，且对于中国人的1h-PG适宜切点等问题仍需研究。新的1h-PG诊断标准简化了葡萄糖耐量试验，且体现了T2DM早诊断、早干预的理念，因此预计1h-PG将使不断增长的T2DM高危人群受益。

三、T2DM的精准分型

T2DM的病理生理学是复杂的、不均一的和多因素的，因此T2DM的临床表型也存在高度的异质性。在精准医学时代，单纯的T2DM分类难以满足临床需要。2018年发表的一项研究 ^［ 14 ］ ，利用来自瑞典的约9 000例新诊断糖尿病患者的数据，根据6种临床变量［谷氨酸脱羧酶抗体、糖尿病发病年龄、糖化血红蛋白（HbA _1c）、体重指数（BMI）、胰岛素抵抗和β细胞功能］，通过聚类分析的方法，将糖尿病进一步细分为5类亚型，具体亚型包括：严重自身免疫型糖尿病、严重胰岛素缺乏型糖尿病、严重胰岛素抵抗型糖尿病、轻度肥胖相关型糖尿病，以及轻度年龄相关型糖尿病。这些患者具有不同的特征和糖尿病并发症的风险：严重自身免疫型糖尿病具有胰岛素缺乏、谷氨酸脱羧酶阳性，以及血糖控制不佳的特征，但BMI正常，与1型糖尿病（T1DM）相似；严重胰岛素缺乏型糖尿病与严重自身免疫性糖尿病类似，但谷氨酸脱羧酶抗体阴性，该组患者合并早期糖尿病视网膜病变的风险较高；严重胰岛素抵抗型糖尿病表现为高BMI和高稳态模型2胰岛素抵抗指数，这类患者发生非酒精性脂肪肝和慢性肾病的风险较高；轻度肥胖相关型糖尿病虽然也以肥胖为特征，但胰岛素抵抗程度较轻；轻度年龄相关型糖尿病的患者比其他组患者年龄大，但代谢紊乱相对较轻。在亚洲人群中，糖尿病的主要亚型为重度胰岛素缺乏型糖尿病，且糖尿病的发病年龄较年轻，发生并发症的风险亦相对较高 ^{［ 15 , 16 ］} 。尽管该研究 ^［ 14 ］ 是一项有益尝试，但需要指出的是，有关于长期结局和死亡的重要影响因素，如血脂谱、炎症标志物、心血管并发症等因素并未纳入聚类分析，在Nair等 ^［ 17 ］ 的研究中，进一步将T2DM表型的差异与对药物治疗反应的差异，以及微血管和大血管病变的风险相联系。这些更细致的分类有助于糖尿病精准地管理。

四、T2DM管理方法进展

（一）药物治疗

1.胰岛素制剂的进展：胰岛素始终是T2DM治疗的主要手段之一。胰岛素治疗可补充或替代T2DM患者的胰岛素分泌缺陷。在胰岛素首次应用于临床100年后，仍在不断改进胰岛素制剂、注射装置以优化胰岛素治疗。近十年新发展的胰岛素制剂包括浓缩胰岛素、超速效胰岛素、超长效胰岛素、双胰岛素，以及胰岛素/胰高血糖素样肽-1受体激动剂（glucagon-like peptide-1 receptor agonists，GLP-1RA）等。T2DM患者中，使用基础胰岛素是起始胰岛素治疗的首选方法。近十年，最具有代表性的胰岛素制剂进展为半衰期8.2 d的超长效依柯胰岛素。ONWARDS 1~6系列研究显示，依柯胰岛素比传统基础胰岛素日制剂治疗后的HbA _1c更优或相似，且低血糖风险未增加 ^［ 18 ］ 。efsitora alfa胰岛素是另一类胰岛素周制剂，其将单链胰岛素变体与免疫球蛋白G的Fc结构域部分共价结合，该策略将半衰期延长至17 d。Ⅱ期临床试验显示，efsitora alfa胰岛素在降低HbA _1c的能力上不劣于德谷胰岛素，且发生低血糖的风险更低 ^［ 19 ］ 。每周注射1次的胰岛素制剂显著简化了治疗方案，有助于减少患者注射痛苦，提高患者的依从性。此外，口服胰岛素、吸入胰岛素，以及“智能”胰岛素等正处于研发中 ^［ 20 ］ 。

2.钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂（sodium- glucose co-transporter 2 inhibitor，SGLT2i）：SGLT2i是一类近年受到高度重视的口服降糖药物，可抑制肾脏对葡萄糖的重吸收，降低肾糖阈，并促进尿糖的排出。《中国2型糖尿病防治指南（2020年版）》显示，SGLT2i单药可降低HbA _1c约0.5%~1.2%，与二甲双胍联合可降低HbA _1c 0.4%~0.8%^［ 21 ］。更为重要的是，SGLT2i在一系列大型心血管结局及肾脏结局的研究中显示了心血管及肾脏获益。SGLT2i已经成为T2DM伴已确诊冠心病、心力衰竭或慢性肾脏病（CKD）患者的首选降糖药物，并拓展到非糖尿病患者的慢性心肾疾病管理。

3.GLP-1RA：GLP-1RA通过激活胰高血糖素样肽-1（GLP-1）受体，以葡萄糖浓度依赖的方式刺激胰岛素分泌，抑制胰高糖素分泌，增加肌肉和脂肪组织葡萄糖摄取，抑制肝脏葡萄糖的生成而发挥降糖作用，并抑制食欲。GLP-1RA于2005年首次用于治疗T2DM。近年来，随着以司美格鲁肽注射液为代表的GLP-1RA制剂的问世，提供了合并肥胖的T2DM患者的重要治疗手段。SUSTAIN系列研究显示，司美格鲁肽1.0 mg可使HbA _1c下降1.5%~1.8%。司美格鲁肽口服制剂PIONEER 11研究结果显示，在中国人群为主的T2DM患者中，司美格鲁肽片14 mg剂量组可使HbA _1c降幅达到1.6% ^［ 22 ］ 。orforglipron是一种口服非肽类GLP-1RA，一项Ⅱ期临床试验显示，orforglipron治疗26周后，HbA _1c降低2.10% ^［ 23 ］ 。鉴于口服多肽类药物生物利用效率低，口服非肽类GLP-1RA将会是未来GLP1类药物的发展方向。

将GLP1与葡萄糖依赖性促胰岛素多肽（glucose-dependent insulinotropic polypeptide，GIP）、胰淀素，以及胰高血糖素结合，进一步优化了降糖减重效果。替尔泊肽是GLP-1/GIP类似物，已在中国获得批准用于T2DM。在SURPASS 1~5系列研究中，替尔泊肽可降低HbA _1c约2%~2.5%，体重同时观察到降低11%~13% ^［ 24 ］ 。替尔泊肽将进一步改变T2DM药物管理格局。

4.过氧化物酶体增殖激活受体（peroxisome proliferator-activated receptor，PPAR）全激动剂：在糖尿病新型治疗药物方面，需特别提到我国研究者在PPAR全激动剂、葡萄糖激酶激动剂（glucokinase agonists，GKA）这两个靶点方面的原创性贡献。PPAR是一类由配体激活的核转录因子，包括PPAR-α、PPAR-δ、PPAR-γ 3种亚型，分别主要作用于肝脏、骨骼肌、脂肪组织，参与调节脂肪生成、脂质代谢、炎症反应、胰岛素敏感性等过程。鉴于每种PPAR亚型的生物学功能存在差异，人们一直在寻求识别能够同时靶向多种PPAR同型的新型合成配体。国外曾开发过PPAR-α和PPAR-γ的双重激动剂muraglitazar，但因其心血管不良事件增加而以失败告终 ^［ 25 ］ 。PPAR-γ激动剂吡格列酮虽可改善胰岛素抵抗，并发挥降糖作用，但其对血脂异常的作用有限，且具有增加潜在的水肿、骨折风险的副作用。中国原创的首个获批上市的PPAR全激动剂西格列他钠，其适度均衡地激活PPAR 3个亚型。Ⅲ期临床试验（CMAP研究）结果显示，第24周时，西格列他钠48 mg组HbA _1c较基线下降1.05%，胰岛素敏感性改善，甘油三酯水平也显著降低 ^［ 26 ］ 。未来需要进一步研究证明其长期的心肾获益情况。

5.GKA：近30年来，科学家一直在寻找口服的小分子GKA来治疗糖尿病。多格列艾汀是首款获批的异位变构葡萄糖激酶全激活剂，其作用于胰岛、肠道内分泌细胞以及肝脏的葡萄糖激酶，改善葡萄糖刺激的胰岛素和GLP-1分泌，并减轻胰岛素抵抗。Ⅲ期临床试验（SEED研究）结果显示，新诊断的T2DM患者服用多格列艾汀单药治疗52周，HbA _1c较基线下降1.11% ^［ 27 ］ 。多格列艾汀总体耐受性良好，低血糖风险未见明显增加，对体重无显著影响。未来需要进一步试验证明多格列艾汀的心肾结局。西格列他钠和多格列艾汀的问世，意味着中国研究者在糖尿病原创机制方面真正的重要突破，为糖尿病的治疗添加了新的武器

（二）糖尿病医疗器械进展

1.血糖监测技术进展：到目前为止，我国指南及欧美指南仍推荐使用指尖采血进行自我血糖监测 ^{［ 21 ， 28 ］} 。动态血糖监测（continuous glucose monitoring，CGM）早在1999年即获得了批准，然而在近十年，实时CGM技术在准确性和可负担性方面的快速发展，使得原有的血糖管理模式正在发生改变。近期，可连续使用3个月甚至1年的植入式CGM也陆续在国外上市 ^［ 29 ］ ，大大提高了CGM设备的耐用性。对于新诊断的T2DM，以及低血糖风险较高（如应用胰岛素、老年人等）的T2DM患者，使用CGM将为患者带来获益 ^［ 30 ］ 。

虽然CGM尚未用于诊断糖尿病及糖尿病前期，但一些大型横断面研究已经证实了CGM在识别糖尿病前期的潜在价值 ^［ 31 ］ 。多项随机对照研究和真实世界研究表明，在接受胰岛素强化治疗的T2DM患者中，与指尖采血的自我血糖监测相比，使用CGM可降低HbA _1c，并减少低血糖症 ^［ 30 ］ ，这提示CGM具有潜在的治疗效果 ^［ 32 ］ 。此外，CGM衍生参数也可以提供立体且实用的血糖画像。HbA _1c和目标范围内时间（TIR）两者之间有很好的相关性 ^［ 33 ］ ，在一些重要的研究中，TIR≥70%逐渐替代HbA _1c≤7.0%，成为血糖短期管理的主要终点参考指标 ^［ 34 ］ 。近期多项研究证明，血糖波动参数和TIR与糖尿病的大血管及微血管 ^［ 35 ］ 病变相关。事实上，新技术提供的获益已经超越血糖管理本身，诸如CGM远程未成年人监护和身体活动监测设备提供了患者更细致的生活方式管理。目前尚无获得批准的无创血糖监测器械，但已有大量研究关注基于光学、微波，以及电化学的无创葡萄糖传感器的可穿戴设备 ^［ 36 ］ 。CGM无创化将是未来动态血糖医疗器械发展的方向。

2.胰岛素自动输注设备进展：尽管自动化胰岛素输注设备的概念已存在多年，但早期闭环胰岛素输注系统的发展受到缺乏准确的CGM、通信协议及算法等限制。随着相关技术的进步，自动化或半自动化胰岛素输注设备在近年逐步实现。闭环胰岛素泵技术的安全性及有效性在T1DM患者中得到了广泛的验证。然而，闭环胰岛素泵在T2DM的应用相对有限。一项纳入305例T2DM的研究（SECURE-T2D）结果显示，使用Omnipod 5自动胰岛素输注系统13周后，HbA _1c从基线时的8.2%下降到研究结束时的7.4%，且TIR提高了20% ^［ 37 ］ 。国产的混合闭环胰岛素泵也正在临床试验中。闭环胰岛素泵的应用未来将在失能、合并肾功能不全，以及胰岛功能衰竭的T2DM患者中进一步扩展。

（三）糖尿病与再生医学

干细胞衍生的胰岛治疗已初步用于T1DM患者以及胰岛功能衰竭的T2DM患者，成为目前最接近临床的再生医学分支。近年来，国内外开展了多项干细胞衍生胰岛移植的临床研究。一项来自上海长征医院研究者发起的研究，尝试使用干细胞衍生的胰岛，治疗器官移植术后的T2DM患者。首位志愿者胰岛素用量由移植前的20 U/d，至移植后11周停用胰岛素；严格的范围内时间由基线的56.7%增加至32周的99%；HbA _1c由基线的6.6%下降至113周的4.6% ^［ 38 ］ 。与T1DM胰岛移植面临相似的问题是，T2DM患者接受干细胞衍生胰岛组织治疗，同样需要免疫抑制剂以抑制排斥反应。在特定的T2DM患者中，干细胞衍生胰岛移植可能是未来潜在的治疗选择。胰岛细胞原位再生目前尚处于临床研究早期。Menin蛋白由Menl基因编码，被视为内分泌肿瘤抑制因子。BMF-219是Menin抑制剂，具有促进β细胞再生的潜力。在Ⅰ/Ⅱ期临床试验中，尽管BMF-219观察到受试者胰岛素分泌的恢复及血糖的改善，但肝毒性是BMF-219进一步应用的潜在制约因素 ^［ 39 ］ 。T2DM的胰岛再生仍需进一步研究。

五、T2DM管理策略进展

过去的十年里，T2DM患者的管理观念发生了重大的变化。治疗目标由长期以来一直强调的单一的以葡萄糖为中心的目标，转变为纳入以心血管为中心的目标。此外，T2DM缓解也成为新诊断或短期诊断T2DM患者的治疗目标。T2DM及其相关并发症的关键性驱动因素——肥胖，也正在成为糖尿病全程管理的重点。

（一）T2DM缓解

T2DM目前仍没有被治愈的证据。2021年，美国糖尿病协会发布共识，并建议在一般情况下，降糖药物治疗停止后至少3个月，HbA _1c<6.5%作为糖尿病缓解的定义 ^［ 40 ］ 。中国大庆研究等经典研究支持良好的生活方式可以预防糖尿病，这为强化生活方式干预成为部分早期糖尿病患者的主要治疗提供了依据。较大幅度的体重减轻也可以诱导糖尿病缓解。英国糖尿病缓解临床试验（DiRECT）研究结果显示，15%以上的减重可在1年后诱导很大一部分患者（86%）T2DM缓解 ^［ 41 ］ ，而2年后保持至少10 kg体重减轻的患者，64%仍保持T2DM缓解 ^［ 42 ］ 。对于早期T2DM患者，胰岛素强化治疗也可以诱导T2DM缓解。总之，T2DM缓解应被视为T2DM管理的一个关键目标。然而，对于T2DM缓解的定义、时长、缓解后长期预后等问题尚需要进一步研究。

（二）糖尿病的肥胖及体重管理

中国成人糖尿病患者中，超过60%的患者合并超重或肥胖 ^［ 43 ］ 。减重对T2DM的益处超出了血糖管理的获益，并延伸到降低心脏疾病的风险，以及生活质量的提升。5%的体重减轻可改善血糖和心血管风险因素，而>10%持续体重减轻可以带来长期心血管结局和死亡率的改善。尽管对伴超重或肥胖T2DM患者降糖药物选择应考虑对体重的影响的观念一直存在，但既往并无太多的内科治疗手段可供这类患者选择。GLP-1RA或GLP-1/GIP类药物的进展极大优化了肥胖T2DM患者的管理。美国糖尿病协会推荐，应尽可能减少与体重增加相关合并症的药物治疗，并优先选择具有减重作用的药物用于超重或肥胖T2DM患者 ^［ 44 ］ 。

（三）T2DM心肾风险管理

动脉粥样硬化心血管疾病、心力衰竭以及CKD是T2DM患者生活质量下降和死亡的重要原因。建议采用综合方法降低糖尿病心肾并发症的风险。具有额外降糖获益的降糖药物的出现，满足了T2DM多个目标管理的需要。多项大型随机对照试验结果显示，SGLT2i可降低T2DM患者因心力衰竭住院的风险 ^{［ 45 , 46 ］} ，且恩格列净可使心血管事件（心血管死亡、非致死性心肌梗死、非致死性卒中）风险降低14% ^［ 45 ］ 。在心血管事件获益方面，SGLT2i存在异质性，网状Meta分析显示，卡格列净对于心血管事件和心力衰竭住院的降低最有效 ^［ 47 ］ 。GLP-1RA药物司美格鲁肽心血管结局SUSTAIN 6研究显示，司美格鲁肽1.0 mg治疗可使主要心脏不良事件风险降低26% ^［ 48 ］ 。新的研究显示，联合使用SGLT2i和GLP-1RA将提供额外的心血管和肾脏结局获益 ^［ 49 ］ 。

SGLT2i对T2DM的CKD结局评估研究显示，SGLT2i可使肾脏主要终点（终末期肾病、血清肌酐倍增、肾脏或心血管死亡）风险降低30%~39% ^［ 50 ］ 。FLOW研究结果显示，司美格鲁肽可使肾脏疾病进展以及心血管和肾脏死亡风险降低24%，估算的肾小球滤过率下降速度每年减缓1.16 ml?min ^-1?1.73 m ^{-2［ 51 ］} 。非奈利酮是选择性非甾体盐皮质激素受体拮抗剂。FIDELIO-DKD试验结果显示，非奈利酮可以使CKD患者中的肾脏病进展和心血管事件显著减少 ^［ 52 ］ 。

综上所述，过去的十年，T2DM仍然处于不断增长的阶段，并且有年轻化趋势。T2DM诊断、管理理念，以及治疗手段也取得了诸多突破性的进展，并且中国的原创性成果也越来越多，为T2DM的早诊断及早干预提供了有力手段。糖尿病的早期诊断与干预仍然是未来重要的工作之一。